本文作者：钱洪发（中国药科大学）
2019年末，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在武汉爆发，进而席卷全国，现在已发展为世界流行的疾病。但至今为止，仍然没有效抵抗病毒的药物。
病毒面前，人们只能坐以待毙吗，不，其实最好的“医生”就在你体内，它便是你的免疫系统。下面我们就来聊一聊机体面对新冠病毒入侵，是如何进行抵抗，来自我保护的。
一
首先，我们先来分析一下新冠病毒的结构
病毒结构：
核衣壳：由基因组RNA和磷酸化的核衣壳蛋白(N)组成
两种膜蛋白：膜(M)蛋白和膜(E)蛋白
两种刺突蛋白：刺状糖蛋白修剪分子(S)和血凝素-酯酶(HE)
**这里我们注意S蛋白，它是病毒侵入机体的主要武器。
二
病毒侵入人体后，免疫系统先启动固有免疫应答，对病毒进行抵抗。
在这个过程中
• 巨噬细胞识别抗原并进行吞噬
宿主先天免疫系统的组成细胞通过使用模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）来检测病毒感染
• 未成熟树突状细胞(DC)具有极强的抗原吞噬能力，在摄取抗原或受到某些因素刺激时即分化为成熟DC，而成熟的DC表达高水平的共刺激因子和粘附因子
• 同时活化的巨噬细胞可激活NK细胞，来杀伤病毒
我们深入来探讨一下固有免疫的启动机制
• Toll样受体（TLR）是PRRs的主要类型之一，可以识别病毒表面的S蛋白
TRAM和TIRAP这两种衔接蛋白，分别将TRIF分子，MyD88分子募集到TLR受体；
MyD88招募激酶IRAK4，激活下游的NF-kB和MAPKs通路；TRIF招募激酶TRAF6，激活下游的NF-kB和IRFs通路；
而IRAK4与TRAF6相互作用，导致K-63泛素化，促进NEMO泛素化来激活NF-kB
NF-κB通路和IRFs募集炎症核因子，促进白介素，干扰素和肿瘤坏死因子的基因表达，产生相关细胞因子。
• 病毒S糖蛋白与细胞表面的ACE2受体结合，进入细胞内。TLR和RIG-I样受体（RLR）可以识别病毒的RNA，来激活TRIF分子
• 蛋白激酶PKC主要存在于胞浆中，当细胞受到刺激后，PKC以Ca2+依赖的形式从胞浆中移位到细胞膜上，进而激活MAPK和NF-kB通路
细胞因子的作用
1、激活补体；2、调理作用；3、抑制病毒复制；4、促进抗原加工；5、启动适应性免疫反应。
三
固有免疫启动后，引发特异性免疫应答
固有免疫启动特异性免疫应答（一）
• 抗原提呈细胞(APC)表面PRR（甘露糖受体，清道夫受体）识别PAMP→介导APC吞噬、摄取病原体（抗原递呈）
→提供T细胞第一活化信号
• APC表面TLR识别PAMP→启动胞内信号转导→上调MHC-II类分子和共刺激分子B7的表达
→提供T细胞第二活化信号
• TLR→启动胞内信号转导→诱导细胞因子（如IL-12、趋化因子等）表达
→促使Naive T细胞向不同亚型分化
下面重点来看一看CD4+ T细胞分化机制
• 共受体：
TCR识别MHCII类分子提呈的抗原同时，发生受体交联
→CD4分子与MHCII类分子结合，引起CD4分子在空间上与TCR靠近
→CD4分子胞内段连接的酪氨酸磷酸激酶Lck使CD3分子链上酪氨酸磷酸化
→导致ZAP70与fyn在膜受体附近募集，并被Lck激活
→进而活化PLC，通过DAG和IP3途径分别活化转录因子NF-kB与NF-AT
→他们转入细胞核内，作用于相关基因序列
→相关基因的转录和合成
• 协同刺激分子：
B7与CD28的结合可激活PI-3K
→该信号与第一信号的信号分子（ZAP70，fyn）一起激活Ras-MAPK途径
→fos/iun基因表达，二者形成二聚体，即转录因子AP-1
→AP-1与NF-AT相互作用→IL-2基因的转录
因此，若缺乏协同刺激信号，IL-2的合成受阻→T细胞无能。
四
细胞免疫
CD8+ T细胞分化机制
• 在Th细胞分化的同时，由病毒感染的APC可以直接激活CD8+ T细胞，无须Th细胞辅助。→→固有免疫启动特异性免疫应答（二）
• Th细胞依赖性（间接活化）
APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物，向CD4和CD8T细胞递呈抗原；
→CD4+ T细胞和CD8+ T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原；
同时、CD4+ T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+ T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。
我们来分析细胞免疫的作用机制
• 特异性识别与结合阶段：
效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合
CTL的TCR-肽/MHCI（靶细胞）特异结合
• CTL的极化：
TCR及共受体向效-靶接触部位聚集→细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布
• 致死性打击阶段：
1、穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（perforin）→靶细胞坏死；颗粒酶（granzyme）→靶细胞周亡
2、FasL/Fas和TNF/TNFRI途径：介导靶细胞凋亡
五
体液免疫
B细胞分化机制
• 活化信号1（抗原识别信号）
BCR特异性结合抗原的B细胞表位；共受体：CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的C3d；lgal/lgβ：信号转导
• 活化信号2（共刺激信号）
初始Th的激活：APC（DC）向初始CD4T细胞提供双信号及CK，使之活化增殖分化成效应Th细胞；→→固有免疫启动特异性免疫应答（三）
B细胞递呈抗原：B细胞通过BCR摄取抗原，处理成肽，与MHC ll分子结合成复合物，递呈给抗原特异性Th细胞；
效应Th2细胞与B细胞的特异性结合：Th2细胞的TCR识别B细胞递呈的抗原，Th2-B细胞特异性结合；
共刺激信号：活化Th2细胞的CD40L与B细胞的CD40结合，向B细胞提供共刺激信号；
• 细胞因子
IL-1(APC)、IL-4(Th2)促进B细胞活化。
B细胞产生抗体以后，抗体进入体液中，产生以下作用
体液免疫作用机制
一、抗体
1.调理作用：
指抗体、补体促进吞噬细胞吞噬病毒等抗原的作用。通过IgG的Fc与吞噬细胞的FcR结合。
2.ADCC作用
IgG与靶细胞表面相应抗原决定基特异性结合→NK细胞借助其FcyRⅢ与结合于靶细胞上的lgG的Fc段结合
→活化的NK细胞释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质杀伤靶细胞→靶细胞凋亡
二、补体
1.细胞溶解作用
MAC使靶细胞的细胞膜穿孔，细胞凋亡
2.调理作用
C3b吸附病原体后，与C3bR结合，促进吞噬细胞的吞噬作用
六
大约38亿年前，地球上出现了最早的生命，在此后的几十亿年的时间里，地球上的生物相互依存，而人类的免疫系统也因外界病原体的存在，逐渐趋于完善。面对此次新冠病毒导致的肺炎疫情，做好自我防护。除此之外，注意健康饮食，加强锻炼也尤为重要，在没有特效药和疫苗的现在，最好的医生就是你的免疫系统。
当你看到自己的免疫系统面对入侵病毒时奋不顾身的样子，还有什么理由不爱惜自己的身体。
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