翻译：樊天赐 山东中医药大学
摘要：
研究目的：在外科病人中评估S-氯胺酮缓解疼痛和镇痛的有效性和安全性。
设计：随机对照试验（RCTs）的系统评价和荟萃分析。
设定：围手术期。
患者：共有905名接受全身麻醉手术的成年患者：S-氯胺酮组504名患者和安慰剂组401名患者。
干预：与安慰剂相比，静脉注射S-氯胺酮作为全身麻醉的佐剂。
方法：主要结果是静息和运动疼痛评分（VAS/NRS 0-10）和手术后4,12,24和48小时内的吗啡消耗。次要终点包括术后并发症，如恶心，呕吐和拟精神病不良事件。我们使用了推荐分级的评估、制定和评价系统（GRADE）来评估确定性水平主要结果。
主要结果：共纳入12项研究。手术类型包括腹部手术，开胸手术，妇科手术，关节镜前十字韧带修复术，心脏手术，腹腔镜胆囊切除术，腰椎融合术，根治性前列腺切除术和痔疮切除术。S-氯胺酮与安慰剂相比4,12和24小时静息疼痛评分的改善有重要意义（4小时：SMD-1.11；95%CI：−1.53, −0.68，p<0.00001；等级中等；12小时：SMD−0.88；95%CI：−1.42, −0.34，p=0.001；等级中度；24小时：SMD-0.39；95%CI：−0.73, −0.06，p=0.02；等级中等）。两组的48小时疼痛评分的发生率没有统计学差异（SMD-0.27；95%CI：−1.12，0.58，p=0.53，等级中等）。对于运动疼痛评分两组在各时间点（4h：SMD）无显著性差异（−0.34；95%CI：−0.73,0.05，p=0.09，等级中等；12小时：SMD−0.42；95%CI：−1.46，0.63，p=0.44，等级低；24小时：SMD−0.58；95%CI：−1.25，0.09，p=0.09，等级中等；48小时：SMD−0.49；95%CI：−1.11, 0.14,p=0.13，等级低）。在手术后4和12小时，S-氯胺酮组的吗啡的消耗量显著减少（4h:SMD−0.98；95%CI：−1.37, −0.06，p<0.00001，等级中等；12小时：SMD−1.36；95%CI：−2.26, −0.46，p=0.003，等级低）。在24和48小时内使用的吗啡两组之间没有显著差异（24小时：SMD−0.70；95%CI：−1.42，0.02，p=0.06，等级低；48小时：SMD−0.79；95%CI：−2.26，1.03，p=0.39，等级低）。恶心的风险（RR=1.04；95%CI：0.83，1.30，p=0.73），呕吐（RR=1.07；95%CI：0.84,1.38，p=0.57）和精神分裂症不良事件（RR=1.57；95%CI：0.82，2.99，p=0.17）显示S-氯胺酮组没有显著增加。
结论：静脉注射S-氯胺酮作为全身麻醉的辅助手段可有效辅助镇痛和降低在手术后的短时间内疼痛强度和阿片类药物的需求，但它可能增加拟精神病不良事件的发生率。总的来说，确定性水平是中等到低的。
1. 介绍
术后疼痛管理不足会增加手术后不良事件的风险，并且术后疼痛是与慢性术后疼痛相关的主要危险因素。积极的围手术期疼痛预防具有短期以及长期的益处，因为未能缓解疼痛会延长住院时间，增加院内发病率，影响患者康复并增加医疗费用负担。这是外科医生和麻醉医师面临手术后疼痛管理的巨大挑战。
N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮是基于疼痛机制的多模式镇痛方法的一部分。研究发现，如果在适当的时间内使用，氯胺酮可减少导致术后疼痛的围手术期疼痛相关的神经过敏。然而，报道的精神副作用减少了外消旋氯胺酮的临床应用。目前临床上使用的氯胺酮是两种光学异构体的外消旋混合物，左旋酮胺（R-氯胺酮）和右氯胺酮（S-氯胺酮）。S-氯胺酮是氯胺酮的S-异构体，其效力是外消旋体的两倍混合物，可以增强镇痛作用，并诱导比外消旋混合物更少的副作用。
此前，一些荟萃分析侧重于氯胺酮治疗手术患者的急性术后疼痛。然而，静脉注射S-氯胺酮治疗急性术后疼痛的疗效仍不确定。最近发表了几项关于该主题的研究，结果不一致。随着证据的积累，我们对随机对照试验（RCTs）进行了系统评价和荟萃分析，我们想提供证据来支持S-氯胺酮对多种模式镇痛的价值以评估S-氯胺酮对手术患者疼痛缓解和减少镇痛药消耗的有效性和安全性。
2. 方法
2.1. 检索策略和选择标准
本评价基于系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）指南。我们从文献库建库开始到2020年5月4日搜索PubMed，Cochrane图书馆，EMBASE，Web of Science，EBSCO，BIOSIS（通过Ovid）和ClinicalTrials.gov。我们更新了2020年7月27日结束的搜索。使用以下查询(S-ketamine OR esketamine) AND (pain OR analgesia OR surgery OR postoperative OR opioids)。无语言限制。我们筛选了全文研究的参考文献清单，以确定可能符合条件的其他试验。由两位作者独立浏览标题和摘要。纳入标准如下：a、随机对照试验；b、参与者使用S-氯胺酮静脉注射治疗；c、18岁或以上的成年人；d、接受全身麻醉手术。排除标准如下：a、未发表的临床试验；b、无法获得全文的研究；c、该研究是病例报告，会议摘要或评论文章。
2.2. 数据提取与质量评估
数据由两位研究人员（CL和LFL）保存到自定义Excel电子表格中。我们提取了以下内容信息：第一作者姓名，出版年份，患者人数，年龄，性别，体重，美国麻醉医师协会（ASA）分类，手术类型，每组的详细方法，以及结果参数。主要结果包括休息和运动疼痛评分和在4,12,24和手术后48小时吗啡消耗量。次要结果是术后并发症，如恶心，呕吐和拟精神病药物不良事件。研究表明视觉模拟量表（VAS）和数字评定量表（NRS）具有相关联性，其中一个可以可靠地取代另一个。因为一些研究数据没有列出这些值，只提供一个图表，所以我们使用了GetData图数字化仪对数据进行插值。具体的结果研究遵循非标准分布，所以使用了Hozo 2005公式用于将中位数和四分位间距转换为均值和标准差。
两位研究人员（XMW和LFL）根据Cochrane系统手册干预措施审查5.0独立评估了纳入文献。评估的具体内容“偏倚风险”表包括以下内容：适当的序列生成，隐藏分配，盲法，不完整的结果数据，没有选择性报告，也没有其他偏见。的指导方针建议评估，建议评估，开发和评估（GRADE）系统指南用于评估主要结果的确定性水平，主要内容包括：偏见风险，不一致性，间接性，不精确和发表偏见。使用GRADEpro 3.6版软件进行确定性水平分级。如果在纳入研究，数据提取和文献质量评估的过程中存在分歧，我们通过与第三位评估员的讨论来解决这些问题。
2.3. 统计分析
我们用连续数据的95%置信区间（CI）和二分类数据的95%CI估计标准平均差异（SMD）或平均差异（MD）和风险比（RR）。I2统计用于报告异质性，I2>50%表明异质性显著。当纳入研究之间存在显著异质性（P<0.05或I2>50%）时，使用随机效应模型计算汇总效应量；否则，使用固定效应模型。如果存在显著的异质性，我们依次省略一项研究以找到潜在的异质性来源。我们还通过亚组分析（仅术中给药与术中术后给药）进行敏感性分析。通过漏斗图评估发表偏倚。Review Manager版本5.3（Cochrane Collaboration，Software Update，Oxford，UK）用于执行荟萃分析。P值<0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 符合条件的研究和特点
系统搜索确定了1423篇文章，其中12篇随机对照试验，905例患者被证明符合条件（图1）。这些文章发表于2002年至2020年，样本量从12到74不等。所有患者均进行全身麻醉；其中包括两项研究患者补充硬膜外麻醉。全部研究评估了S-氯胺酮和安慰剂的镇痛作用手术病人。一项研究观察了S-氯胺酮与安慰剂和另一种药物的比较，但仅分析了S-氯胺酮和安慰剂。两项研究在腹部手术中检测了S-氯胺酮，两项是开胸手术，一项是妇科手术，一项是开胸手术涉及关节镜下前十字韧带修复，其中一项涉及心脏手术，一项涉及腹腔镜胆囊切除术，两项涉及腰椎融合术，一项涉及根治性前列腺切除术，一项涉及痔疮切除术。有很多S-氯胺酮的使用方法。八篇文章使用了推注和输液；两个是仅推注；还有两个只是输液。所有S-氯胺酮均在手术前给药。在四项随机对照试验中，输液在手术结束；一项在手术结束后2分钟终止输液；一项保持输液2小时；三项保持输液持续48小时；一项维持输液60小时。七项研究仅在术中使用氯胺酮，五项在术中和术后使用。推注剂量范围为0.075至0.5mg/kg，输注剂量范围为1.25至10μg/kg/min。研究具有统计学上相似的基线特征。表1总结了纳入随机对照试验的特点。
图1. 研究选择的流程图
表1 . 纳入研究的特点
3.2. 选定研究的质量评估
根据Cochrane协作网的工具进行评估，大多数研究的风险“低”或“不明确”。汇集偏差风险如图2所示。主要的确定性水平结果总结在表2中。
图2. 偏倚。
表2. 主要结果的确定性等级
3.3. 干预措施的效果
3.3.1. 术后疼痛评分
3.3.1.1. 静息术后疼痛评分。
荟萃分析评估了静息术后4,12,24和48小时的疼痛评分，在手术后的每个时间点的研究中发现显著异质性（I2>50%）。因此，我们使用随机效应模型来计算汇集效应大小。S-氯胺酮与安慰剂比较疼痛评分（VAS/NRS 0-10）在4小时（图3A），12小时（图3B）和24小时（图3C）改善显著：SMD−1.11; 95%置信区间：−1.53,−0.68，p<0.00001，I2=73%，等级=中等，SMD−0.88;95%置信区间：−1.42, −0.34，p=0.001，I2=83%，等级=中等，和SMD−0.39; 95%置信区间：−0.73, −0.06，p=0.02，I2=80%，等级=中等。48小时疼痛的发生率（图3D）两组间差异无统计学意义：SMD-0.27；95%置信区间：−1.12,0.58，p=0.53，I2=94%，等级=中等。
图3. 休息时术后疼痛评分的森林图。
3.3.1.2. 运动后疼痛评分。
荟萃分析在手术后4,12,24和48小时评估运动疼痛评分。两组在每个时间点不同[4小时：SMD−0.34;95%置信区间：−0.73,0.05，p=0.09，I2=0%，等级=中等（图4A）；12小时：SMD−0.42; 95%置信区间：−1.46,0.63，p 0.44，I2 93%，等级=低（图4B）；24小时：SMD−0.58; 95%置信区间：−1.25, 0.09,p=0.09，I2=91%，等级=中等（图4C）；48小时：SMD−0.49;95%置信区间：−1.11,0.14，p=0.13，I2=81%，等级=低（图4D）]疼痛评分（VAS/NRS 0-10）无显著性差异。
图4. 运动疼痛评分的森林图。
3.3.2. 吗啡消耗
在手术后4和12小时，S-氯胺酮组的吗啡消耗量显著降低[4小时：SMD-0.98；95%CI：−1.37, −0.06，p<0.00001，I2=0%，等级=中等（图5A）；12小时：SMD−1.36; 95%置信区间：−2.26, −0.46，p=0.003，I2=79%，等级=低（图5B）]。使用随机效应模型。两组在24小时和48小时之间吗啡使用没有显著差异[24小时：SMD−0.70; 95%置信区间：−1.42,0.02，p = 0.06，I2=88%，等级=低（图5C）；48小时：SMD−0.79; 95%置信区间：−2.26, 1.03，p=0.39，I2=94%，等级=低（图5D）]。
图5. 吗啡消费的森林图。
3.3.3. 术后并发症
我们使用固定效应模型来合并数据，因为纳入研究之间没有发现显著的异质性。对于恶心（RR=1.04；95%CI:0.83,1.30，p=0.73，I2=0%），呕吐（RR=1.07；95%CI:0.84,1.38，p=0.57，I2=6%）和拟精神病药物副作用风险（RR=1.57；95%CI:0.82,2.99，p=0.17，I2=0%），显示S-氯胺酮组没有显著增加。
3.4. 亚组分析
考虑到不同的给药时间是效果评估的关键变量，我们将研究分为两个亚组进行分析：仅术中给药以及术中和术后给药。结果显示静息痛术中和术中术后组术24小时评分为显著降低（SMD-0.50；95%CI：−0.81, −0.18，p=0.002，I2=34%）与仅术中给药组相比（SMD−0.31; 95%置信区间：−0.85，0.23，p=0.26，I2=89%）（图6）。在4,12和48小时，两个亚组之间的静息疼痛评分存在显著差异（表3）。另外，运动疼痛两组患者术后24小时的评分和吗啡用量亚组没有显著差异（表3）。我们无法对其他主要结果进行亚组分析，因为每个小组研究少于两项。术中术后组精神模拟不良事件的风险（RR=3.99；95%CI:0.88,18.10，p=0.07，I2=0%）与术中给药组（RR=1.16；95%CI:0.55,2.43，p=0.70，I2=0%）比较显著增加（图7）。
图6. 亚组分析手术后24小时休息疼痛评分森林图。
表3. 亚组分析的结果。
图7. 亚组分析的拟精神病药物不良反映森林图。
3.5. 敏感性分析和发表偏倚
我们通过每次消除一项纳入研究来对主要结果进行敏感性分析。因此，手术后24小时内休息时疼痛评分的汇总结果在术后改变省略Argiriadou的和Bornemann-Cimenti的研究，此外，术后疼痛评分的汇总结果为省略Snijdelaar的研究后，48小时的运动发生了改变。结果显示，在省略了Jaksch的研究后术后24小时和48小时吗啡用量改变。其他结果没有改变。根据漏斗图，目视检查未发现明显的发表偏倚。
4. 讨论
在这项荟萃分析中，我们提供了一个中低水平的证据，即S-氯胺酮与术后4,12和24小时静息时疼痛强度显著降低及术后4小时和12小时阿片类药物需求减少相关。这些研究表明补充S-氯胺酮后阿片类药物剂量和疼痛评分在最初的24小时后显著降低但未持续，这表明S-氯胺酮提供镇痛作用的时间可能有限。两组在每个时间点运动疼痛评分没有显著差异。这个结果可能是由于每项研究中不同类型的运动疼痛以及研究数量不足，从而导致不确定的结果。围手术期静脉注射S-氯胺酮不会增加术后恶心和呕吐（PONV）或拟精神病不良事件的发生率。亚组分析显示，术中和术后组术后24小时静息疼痛评分显着降低，并且与对照组相比，仅术中术后给药组精神模拟不良事件的风险增加。这表明术后使用S-氯胺酮可以延长镇痛时间，但它会增加拟精神病事件的发生率。我们的结果具有高度异质性。当作为敏感分析进行治疗时，手术后24小时静息疼痛评分，48小时运动疼痛评分和术后24小时和48小时吗啡用量的汇总结果发生改变。可能是包括的少数研究导致了那些结果。其他结果较为可靠。
虽然没有关于S-氯胺酮的荟萃分析，但它有与氯胺酮具有相同的药理作用；因此，氯胺酮的荟萃分析可以作为参考，与我们的结果进行比较。我们的结果与Pendi报道的结果相似，表明补充氯胺酮对脊柱手术的镇痛作用可能是限于手术后的最初24小时，并且在不良反应上没有统计学的显著差异。然而，一些研究表明，氯胺酮能够显著降低总疼痛评分和镇痛药使用直至术后48小时。此外，Brinck和他的同事们得出了氯胺酮与术后恶心的减少有关和呕吐的结论。与那篇论文相反，我们没有发现PONV频率减少。
据我们所知，这是唯一的荟萃分析来评估S-氯胺酮用于外科患者疼痛缓解和镇痛消耗的有效性和安全性。我们搜索了广泛的研究相关文章。我们有明确和严格的纳入和排除标准。我们通过评估偏倚风险和整体确定性水平公认的方法，Cochrane标准和等级。找到异质性来源，进行了亚组分析和敏感性分析。
但是，我们注意到一些限制。大多数分析中的异质性很高，这可能是由于不同的研究设计，不同的手术类型，以及S-氯胺酮给药方法，剂量和给药时间的差异。结果也可能受到影响混杂因素。虽然我们已经在多个数据库上进行了广泛详尽的搜索，但是仍然有可能错过我们想研究的S-氯胺酮使用实验。研究中包含的小样本量可能导致高估治疗效果。将来，应该进行更大规模的随机对照试验来探讨这个问题。
由于阿片类药物的副作用，非阿片类药物越来越多地被使用在围手术期缓解疼痛。氯胺酮是一种非阿片类药物，据说可以预防阿片类药物使用引起的痛觉过敏。氯胺酮与NMDA受体操控离子通道中的苯环利定识别位点结合，非竞争性拮抗NMDA受体。两种对映体S（+）-和R(−)-将氯胺酮以相等比例混合以形成外消旋氯胺酮。S（+）-氯胺酮对NMDA受体的亲和力是R(−)-氯胺酮的四倍。S（+）-氯胺酮对阿片类药物的挽救作用不仅可能是其内在的镇痛作用，还可能降低急性阿片类药物耐受和痛觉过敏。研究表明，S（+）-氯胺酮比外消旋混合物更有效并且具有更低的副作用的发生率。由于S-氯胺酮比外消旋氯胺酮的副作用较少，S-氯胺酮可能是在围手术期使用外消旋氯胺酮的一个很好的替代方法。这项荟萃分析显示，围手术期静脉注射S-氯胺酮可在短时间内减少阿片类药物的剂量和术后疼痛评分，而PONV的发生率并未增加。因此，作为围手术期多模式镇痛药，S-氯胺酮提供了新的选择。增加拟精神病不良事件的风险具有统计学意义。关于拟精神病不良事件，我们不能将非显著性结果解释为绝对阴性。需要更大规模的研究来评估这种药物的安全性。
5.结论
静脉注射S-氯胺酮作为全身麻醉的辅助手段对于辅助镇痛有效，在手术后的短时间内可降低疼痛强度和阿片类药物的需求，但它可能增加拟精神病不良事件发生率。确定性水平从中等到低。在未来，需要更多的研究来评估S-氯胺酮的有效性和安全性。
参考文献
略
END
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