原创作者：山东中医药大学 樊天赐
摘要
癌症仍然是全球死亡的主要原因，每年报告近1000万人死亡。由于我们人口组成中高龄人口的增长，预计到2035年之间诊断出的新癌症病例数将达到潜在的2400万人，在这短时间内的增长速度是惊人的。对于许多实体肿瘤，手术切除和化疗是潜在治愈的最佳方法，所以近80%的癌症患者在疾病过程中至少接受一次外科手术。在手术干预期间，全身麻醉的暴露可能是漫长而复杂的，并且通常涉及各种方式，从而导致一个重要的问题，即麻醉在原发性复发或转移性转化中的作用（如果有的话）。围手术期表现出的应激和炎症反应的许多因子都可能导致癌症的生长和侵袭。用于诱导和维持全身麻醉的药剂与免疫和神经内分泌系统具有可变的相互作用，并且可以影响手术期间的应激反应。因此，辩论最好的有助于减弱交感神经和/或促炎反应同时调节细胞因子释放和转录因子/癌基因的麻醉类型仍然在最前沿。这可能影响诱导型癌细胞的存活和迁移能力，不仅在术中，而且在术后即刻阶段复苏。最终的问题是麻醉的如何选择以及是否会影响癌症手术的结果，考虑两种主要方法，即区域麻醉和全身麻醉以及常用的各种催眠药，镇痛药和交感神经溶解药。在这篇综述中，我们将特别关注原发和转移性癌，介绍有关麻醉在癌症手术中可能发挥的作用。
关键词：癌症复发，转移性转化，全身麻醉，局部麻醉，静脉注射麻醉，右美托咪定，利多卡因输注
介绍
尽管当今人们对癌症生物学和治疗的了解比以往任何时候都多，但癌症仍然是全球死亡的主要原因，并且预计由于我们人口老龄化不断严重，这一死亡人数将继续增加。围手术期为围手术期护理团队提出了一个独特的难题；目前以治愈其疾病为目的正在进行手术并且发现自己有复发和转移转化风险的患者，这是具有治愈意图的肿瘤切除患者的两个主要发病来源。众所周知，围手术期激活身体的自然应激反应始于上调的神经内分泌信号，增加的促炎介质释放和增强的免疫调节。另外，实体瘤的手术切除会导致交感神经传出冲动增加并且能引起对组织修复和愈合所必需的组织损伤的促炎反应。这种对手术应激的生物反应可以被操控并利用于任何剩余癌细胞，以确保它们的存活并可能允许它们迁移。转移性疾病是癌症患者最常见的死亡原因，它可能成为患者及其家属巨大经济负担和情绪困扰的根源。
围手术期癌细胞存活和迁移的生物学经常被研究并且是极其复杂；由此，花费了大量时间和精力来研究两个重要的考虑因素，即麻醉技术和药物选择对这些患者原发性复发和转移性转化风险的影响。迄今为止，已经进行了许多体外、体内和回顾性研究以及一些前瞻性随机对照试验，以期解决这些问题。在这篇综述中，我们将报告调查麻醉在癌症复发和转移性转化中的作用的最新数据。值得注意的是，迄今为止，还没有关于该领域最佳实践的官方建议。许多研究表明，一些麻醉剂有可能有害并增加疾病复发或进展的风险，而还有一些麻醉剂已被证明可以降低这些风险。
使用公共数据库进行文献检索，关键词如下：癌症复发，转移性转化，全身麻醉，局部麻醉，全静脉麻醉，右美托咪定和全身局部麻醉。作者决定包括最近和相关的广泛而公正的研究是否适合纳入叙述。因此，为了研究麻醉如何影响患者预后，我们将讨论基本的肿瘤生物学和一些可用于调节的潜在目标。然后，我们将报告和评论最近的研究，比较在全身麻醉与区域麻醉下进行实体瘤切除的患者的结果，然后比较两种主要类型的全身麻醉挥发性麻醉（例如，异氟醚，七氟醚，地氟醚）与基于异丙酚的全静脉麻醉的结果数据。最后，将讨论一些关于各种常用麻醉剂的致癌作用的最新数据。
当前状态
在过去十年中，癌症生物学领域取得了巨大进步，尽管我们的理解加深了，但仍有许多仍然是一个谜。在初次切除时影响癌症复发和转移性转化的因素是癌症生物学的两个方面，目前仍未完全了解。
复发和转移性转化有三种基本机制。首先是局部复发，其中存活的癌细胞可通过涉及促炎细胞因子，促癌基因和血管生成因子的机制在切除的原发部位增殖。其次，由于癌基因的激活和突变，癌细胞可以通过血管或淋巴扩散转化并获得前往远处的能力。第三，在原发肿瘤切除过程中进行体腔种植。在肿瘤细胞减灭术或原发性切除术期间使用腹腔内化疗是一种旨在破坏微观疾病的工具。
如前所述，肿瘤的手术切除由于组织损伤和免疫调节而诱导预期的全身炎症和局部缺氧状态，这可能促进实体瘤转化为转移性疾病，也称为上皮-间质转化。同时，这种促炎状态对人体自身细胞介导的免疫反应产生无数影响。皮质醇和儿茶酚胺的释放与免疫细胞的功能之间存在复杂的相互作用，包括但不限于自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞，两者的抗肿瘤活性都受到阻碍。此外，促癌细胞系、调节性 T 细胞和 2 型辅助 T 细胞被激活并促进在这种状态下增殖。
因此，麻醉科医师希望利用麻醉药物的交感神经、抗炎和免疫调节作用来改变这一过程并改善患者预后是合乎逻辑的。本质上，癌症患者的理想麻醉剂应该是：
ⅰ、减弱交感神经反应，同时保持足够的组织灌注以避免组织缺氧
ⅱ、减弱促炎环境，同时保持足够的愈合反应
ⅲ、调节细胞因子释放和细胞功能以倾向于促进NK和CD8+细胞活性
ⅳ、 调节转录因子和癌基因以防止诱导型细胞存活和迁移
不幸的是，尽管有希望进行体外和体内研究，但似乎这一过程比原先想象的复杂的多，这可能归因于不同恶性肿瘤和患者群体的生物学异质性。最近的前瞻性随机临床试验在阐明完美的抗癌麻醉剂方面几乎没有希望，但是有数十个活跃的多中心随机临床实验旨在阐明这一主题。
全身麻醉与局部麻醉的应用
挥发性麻醉剂和其他用于诱导和维持全身麻醉的催眠药具有多种抗炎和免疫调节作用。区域麻醉技术，从周围神经阻滞到椎管内镇痛，已经在许多原发性肿瘤切除术中使用，以减少手术后疼痛并减少阿片类药物的消耗。从生理学的角度来看，除了避免挥发性麻醉剂和阿片类药物的潜在有害的免疫抑制作用之外，由于区域麻醉的强大的交感神经效应，人们期望复发或转化结果得到改善是合乎逻辑的。2019年，迄今为止最大的随机对照试验之一，评估了椎旁神经阻滞联合丙泊酚全静脉麻醉在接受乳腺癌原发性乳房切除术的妇女中的应用，并将其与挥发性麻醉和常规阿片类镇痛进行了比较。区域麻醉组与挥发性全身麻醉组复发率分别为102（9.8%）和111（10.4%），差异有统计学意义，并通过了研究的无效阈值。当时该研究中止，未收集进一步的数据。在这项研究中，得出的结论是使用区域异丙酚麻醉不会影响乳腺癌复发。虽然这项研究得到了适当的支持，结果似乎令人信服，但我们不能忘记肿瘤疾病的极端异质性，在将此类研究推广到其他患者群体时应谨慎行事。需要更多的研究来明确推荐针对任何特定恶性肿瘤或患者群体的区域麻醉与全身麻醉。虽然随着手术技术的最新进展，越来越多的手术可以在区域麻醉下进行，但应该注意的是，几乎所有的肿瘤手术都需要全身麻醉才能可行和安全的。
静脉注射麻醉与挥发性气体麻醉
一个有趣的问题仍然是挥发性麻醉剂对免疫功能的已知影响是否对癌症复发和转移性转化有害。体外和体内研究表明，当乳腺癌、卵巢癌和肾细胞癌细胞暴露于挥发性气体时，细胞因子释放（IL-1/6/8和TNF），NK和T细胞调节以及生长，血管生成和迁移因子增加。然而，对于其他癌症类型，如非小细胞肺癌，暴露于挥发性麻醉剂已被证明可抑制生长和迁移。癌症和麻醉研究 (CAN NCT01975064) 是研究全身麻醉后乳腺癌患者复发和生存的最大的随机对照实验 之一，最近发表了对 1705 名乳腺癌患者第一年生存数据的分析。这些患者被随机分配到使用丙泊酚的挥发性麻醉剂与全静脉麻醉，并且在一年内两组之间没有观察到存活率差异；患者将继续随访至2022年。CAN试验还包括另外两组，其中包括正在进行结直肠癌原发切除术的患者。这项研究指出了一些重要的复杂性，包括肿瘤生物学的异质性，包括不同的癌症类型、手术时间和患者因素，如种族和其他环境因素。在这项研究中指出，中国血统的患者一年的生存率比其他组提高。迄今为止，已有一项随机对照试验显示丙泊酚降低了乳腺导管内癌局部复发的乳腺癌患者的乳房保护目标。这项研究包括2036名亚洲裔女性随机接受丙泊酚全静脉麻醉和椎旁神经阻滞与挥发性麻醉和椎旁神经阻滞。接受丙泊酚治疗的妇女局部复发风险显著降低；然而，转移性转化的风险没有差异。简而言之，需要更多的数据来明确地说明暴露于一种麻醉剂是否对癌症患者的生存有益或有害。
阿片类药物
由于世界范围内阿片类药物的流行，阿片类药物在麻醉中的使用长期以来一直受到质疑，因为越来越多的药物可用于控制术中和术后疼痛以及在全身麻醉期间控制交感神经。阿片类药物是强大的免疫调节剂，已知其通过下调NK细胞活性和减少细胞因子产生来影响先天细胞免疫。这种效应被认为是由于μ阿片受体活性所致，一项研究证明，接受μ阿片受体拮抗剂（如纳洛酮）的结直肠癌和乳腺癌患者的生存率提高。其他细胞和动物研究表明，阿片类药物通过激活转录因子直接影响肿瘤生长。另外，已经显示阿片样物质通过激活VEGF受体而促血管生成。几十年来，人们认为阿片类药物在其免疫调节作用中普遍存在，吗啡被用作原型阿片类药物；然而，随着最近的数据越来越清楚，不同的阿片类药物对免疫系统产生不同的影响。例如，吗啡和芬太尼已被证明对NK细胞活性和淋巴细胞增殖具有相似的作用；然而，羟考酮已被证明具有最小的免疫抑制特性。尽管有这些数据，但认为完全消除阿片类药物治疗癌症患者疼痛的可能性是不现实的，因为它们是术后最常用的镇痛药。令人沮丧的是，阿片类药物保留技术似乎并不影响短期生存，正如一项随机接受瑞芬太尼输注的研究所指出的。因此，问题在于麻醉剂和镇痛剂之间是否存在可以发现改善患者无病存活的药理作用的平衡。
α-2激动剂
可乐定和右美托咪定是强效α2-肾上腺素能受体激动剂，用于全身麻醉和ICU护理，具有镇痛作用、阿片类药物节省特性以及强大的镇静和抗焦虑作用。一些研究发现右美托咪定具有神经保护作用，通过降低血清TNF-α，IL-6，PI3K和AKT改善术后认知功能障碍，这也表明右美托咪定具有抗炎作用。由于其镇痛特性和作为交感神经抑制剂的优异性能，右美托咪定是用于癌症患者全身麻醉的诱人的选择。即使与可乐定相比，右美托咪定也显著更有效，副作用更少。然而，有很多证据表明相反。
大量的体内和体外研究表明，右美托咪定实际上可能通过激活 HIF-1ɑ以及增加与细胞迁移和转移有关的金属蛋白酶的分泌来调节细胞存活，从而增加复发转移的风险。转录因子 HIF-1ɑ已被证明在暴露于缺氧条件时赋予细胞生存优势，例如在切除期间去除血管供应时。Bruzzone等人首先发现α2-肾上腺素能受体对体外小鼠乳腺肿瘤细胞系的增殖具有积极作用。除了已经讨论过的 HIF-1ɑ的作用外，右美托咪定诱导骨髓来源的抑制细胞增殖，具有显著的促血管生成潜力，通过增加 VEGF 的产生促进肿瘤转移。此外，右美托咪定上调生存蛋白、金属蛋白酶-2、金属蛋白酶-9 的表达，所有这些都与肺腺癌的转移性转化有关。最近一项针对非小细胞肺癌患者的回顾性研究表明，使用右美托咪定对无复发生存无益，并且接受原发性手术切除的患者的总生存率显著降低。其他癌症类型如食管癌，结肠直肠癌和肝细胞癌也有这些影响。
与先前涉及麻醉对癌症复发和转移性转化影响的假设一样，这些数据并未改变实践。缺乏支持或反对在癌症患者的临床实践中使用右美托咪定的质量证据。需要更多的前瞻性随机对照试验来确定在细胞和动物研究中看到的效应是否会出现。然而，由于许多研究表明右美托咪定可能造成危害，如果有“更安全”的替代品，避免使用右美托咪定可能是明智的。有几项随机对照试验旨在研究右美托咪定对癌症复发的影响。一项研究右美托咪定对乳腺癌复发影响的试验将于2024年完成（NCT03109990）。
局部麻醉剂
酰胺局部麻醉剂，特别是利多卡因，长期以来一直是全身麻醉期间疼痛管理的有用工具，既可用于全身静脉输注，也可用于神经轴和周围神经阻滞。利多卡因是一种短效的最小毒性钠通道阻滞剂，可减少术中和术后接受静脉输注的患者的神经传导并降低疼痛评分。利多卡因除了具有镇痛作用外，还通过各种途径表现出抗致癌和抗炎作用。已经进行了数十项实验室研究，以充实负责利多卡因观察到的效应的生物途径。不幸的是，包括回顾性分析在内的临床数据很少。迄今为止，已有一项研究报道了观察到的利多卡因对胰腺癌复发的临床效果，结果显示静脉输注利多卡因治疗的患者在1年和3年时存活率更高，无病生存率无差异。即使通过包括腹膜内灌洗在内的局部麻醉剂给药的替代方法也观察到这些抗炎作用。在一项对卵巢肿瘤切除患者进行的前瞻性随机对照研究中，观察到接受罗哌卡因腹腔冲洗的患者与安慰剂组患者相比，化疗时间缩短。尽管实现这一目标的机制尚不清楚，但作者提出这可能是由于炎症反应减弱、局部麻醉剂对腹膜微观疾病的细胞毒性和伤口愈合改善所致。虽然对癌症复发没有直接影响，但本研究中指出的效果可能表明局部麻醉剂的替代用途可以加快患者的治疗过程——几项研究得出结论，早期化疗与改善结果相关，尽管时间表仍在 辩论。
即将进行的随机对照试验，挥发性麻醉和围手术期与2025年完成的癌症试验（VAPOR-C，NCT04316013）相关的结果将检查利多卡因对肺或结肠直肠腺癌患者的影响。重要的是要记住，使用静脉注射利多卡因作为镇痛剂是标签外的。迄今为止，还没有研究表明输注利多卡因对癌症患者有害，只要它们被明智地使用并且没有禁忌症或会增加毒性的条件，例如严重的肝病或低蛋白状态。使用静脉注射利多卡因的中心应制定安全方案和剂量指南，以避免接受这种治疗的患者受到伤害。应花时间和精力来培训人员识别利多卡因毒性和术中和术后治疗。在我们的机构中，通常对接受过结直肠手术的患者使用静脉注射利多卡因输注，并不总是治疗肿瘤疾病，作为手术后增强恢复方案的一部分，以帮助肠道蠕动和减少阿片类药物消耗。
结论
癌症患者护理的优化处于不断变化和发展之中。围手术期已被确定为治疗意图的独特交叉点，并且由于该治疗而对患者造成潜在伤害。麻醉科医生和外科医生处于影响患者术后病程和生存结果的独特位置。具体而言，选择在进行外科手术时诱导和维持全身麻醉的药剂有可能给这些患者带来益处或伤害（图1）。在这篇综述中，我们简要讨论了癌细胞生物学以及由于循环肿瘤细胞，细胞因子，HPA轴，免疫系统，生长和迁移因子以及儿茶酚胺之间的相互作用如何发生复发和转移性转化以及几种常用催眠药和镇痛药的作用。尽管迄今为止进行了大量研究，但目前可用的数据不足以形成麻醉剂选择的明确建议。尽管从机制的角度来看，鉴于肿瘤疾病的巨大复杂性和患者的遗传异质性，希望存在用于减轻癌症复发风险的完美麻醉剂是诱人的，但我们可能永远无法回答。这可能需要对患者及其疾病进行基因表型分析，以个性化麻醉的输送，而该技术尚远未在临床上应用。尽管如此，鉴于肿瘤疾病在世界范围内产生的巨大影响，并且预计它只会继续恶化，这仍然是改善许多人生活的高潜力领域。
图1. 本叙述性评论中描述的调查结果摘要
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