嘉兴市第二医院麻醉科 译审
介绍
尽管目前对癌症生物学和治疗的了解比以往任何时候都多，但癌症仍然是世界范围内主要的死亡原因。对于围术期治疗团队存在一个独特的难题；患者需要接受肿瘤切除术，但发现有复发和转移的风险。众所周知，围术期会激活机体的自然应激反应，首先是神经内分泌信号上调，促炎介质释放增加和免疫调节增强。此外，实体肿瘤手术切除会导致交感神经输出增加并会对组织损伤产生促炎反应，这是组织修复和愈合所必需的。这种对手术压力的生物反应可以被劫持并用于任何剩余的癌细胞以确保其生存和转移。转移性疾病是癌症患者最常见的死亡原因，它可能是患者及其家庭的巨大经济负担和痛苦情感的来源。
围术期癌细胞存活和转移的生物学经常被研究，而且是极其复杂的；因此，花费了大量的时间和精力来检查麻醉技术和药物选择这两个重要因素对原位复发和转移风险的影响。迄今为止，已经有大量的体外、体内和回顾性研究，以及一些前瞻性的随机对照试验，希望能够解决这些问题。在这篇综述中，我们将报道麻醉在癌症复发和转移中作用研究的最新数据。值得注意的是，还没有关于这一领域最佳实践的官方建议。许多研究表明，一些麻醉剂有潜在的危害，并增加复发或疾病进展的风险，而其他药物已被证明可以降低这些风险。
使用公共数据库进行文献检索，关键词如下：癌症复发、转移、全身麻醉、区域麻醉、全凭静脉麻醉、右美托咪定和局麻药全身。纳入综述的适当性是由作者决定的，包括广泛和公正的最近和相关的研究。因此，为了研究麻醉如何影响患者的预后，我们将讨论基本的肿瘤生物学和一些可供调节的潜在靶点。然后，我们将报告和评论最近的研究，比较全身麻醉和区域麻醉下接受实体肿瘤切除患者的结局，然后比较两种主要类型的全身麻醉——挥发性麻醉（如异氟烷、七氟烷、七氟烷、地氟烷）与基于异丙酚的TIVA（全凭静脉麻醉）。最后，我们将讨论一些关于各种常用麻醉剂物致癌作用的最新数据。
现状
在过去的十年里，癌症生物学领域取得了巨大的进展，尽管我们的理解已经很深了，但仍然有诸多不解之处。在原发性肿瘤切除时，影响癌症复发和转移的因素是癌症生物学的两个方面，但仍不完全了解。
复发和转移有三种基本发生机制。第一个是局部复发，存活的癌细胞可能通过涉及促炎细胞因子、促癌基因和血管生成因子的机制在原发肿瘤切除部位增殖。第二，由于致癌基因的激活和突变，癌细胞可能会转化并获得通过血管或淋巴传播到远处部位的能力。第三，原发肿瘤切除过程中的体腔播种。在细胞减灭手术或癌症原发性切除术中使用腹腔内化疗是一种旨在破坏显微镜下疾病的工具。
如前所述，由于组织损伤和免疫调节，手术切除肿瘤会导致预期的全身炎症和局部缺氧状态，这可能会促进实体肿瘤转化为转移性疾病，也被称为上皮细胞向间充质转化。与此同时，这种促炎状态对机体自身细胞介导的免疫反应产生了无数的影响。皮质醇和儿茶酚胺的释放与免疫细胞功能之间存在着复杂的相互作用，包括但不限于NK细胞和CD8+T细胞，这两种细胞的抗肿瘤活性都受到抑制。此外，原癌细胞系、调节性T细胞和2型辅助T细胞被激活并在这种状态下增殖。
因此，麻醉医师希望利用麻醉剂的抗交感神经、抗炎和免疫调节作用，试图改变这一过程以改善患者的预后，这是唯一合乎逻辑的做法。从本质上说，对癌症患者的理想麻醉剂是：
1.减弱交感神经反应，同时保持足够的组织灌注以避免组织缺氧。
2.减轻促炎环境，同时维持足够的愈合反应。
3.调节细胞因子的释放和细胞功能，以促进NK和CD8+细胞活性。
4.调节转录因子和致癌基因以防止可诱导性细胞存活和转移。
不幸的是，尽管在体外和体内的研究很有前景，但这一过程似乎比最初认为的要复杂得多，这可能是由于不同恶性肿瘤和患者群体的异质生物学。最近的RCTs在阐明完美的麻醉抗肿瘤方面没有什么希望，然而有几十项活跃的多中心RCTs旨在阐明这一主题。
全身麻醉 vs 区域麻醉的使用
挥发性麻醉剂和其他用于诱导和维持全身麻醉的药物有几种抗炎和免疫调节作用。区域麻醉技术，从周围神经阻滞到椎管内麻醉，已经被用于许多原发性肿瘤切除术以减少术后疼痛和阿片类药物的消耗。从生理学角度来看，由于区域麻醉具有强大的抗交感神经作用以及避免了挥发性麻醉剂和阿片类药物潜在不良反应的免疫抑制作用，因此复发或转化结局有望得到改善。迄今为止规模最大的RCTs之一，评估了椎旁神经阻滞（PVB）联合异丙酚TIVA在接受初次乳房切除术的乳腺癌患者中的使用，并将其与挥发性麻醉和常规阿片类镇痛进行了比较。在区域麻醉组和挥发性全身麻醉组中分别有102名（9.8%）和111名（10.4%）患者发生复发，这被发现具有统计学意义，并通过了研究的无效阈值。这项研究当时被中止，没有收集进一步的数据。虽然这项研究具有适当的效力，结果似乎令人信服，但我们不能忘记肿瘤疾病的极端异质性，在将此类研究推广至其他患者群体时应谨慎。还需要更多的研究来确定对任何特定恶性肿瘤或患者群体的区域麻醉或全身麻醉。虽然随着手术技术的进步，越来越多的手术可以在区域麻醉下进行，但需要注意的是，几乎所有肿瘤手术都需要全身麻醉才能可行和安全。
TIVA vs 吸入麻醉
一个有趣的问题是已知挥发性麻醉剂对免疫功能的影响是否抑制癌症复发和转移。体外和体内研究表明，当乳腺、卵巢和肾细胞癌细胞暴露于挥发性气体中时，细胞因子释放增加（IL-1/6/8和TNF）、NK和T-细胞调节增加，生长因子、血管生成因子和转移因子增加。然而，对于其他类型的癌症，如非小细胞肺癌（NSCLC），暴露于挥发性麻醉剂已被证明可以抑制生长和转移。癌症和麻醉研究（CAN NCT01975064）是研究全身麻醉后乳腺癌患者复发和生存的最大型RCTs之一，最近发表了对1705名乳腺癌患者第一年生存数据的分析。这些患者被随机分配到挥发性麻醉剂组和异丙酚TIVA组，两组患者的生存率没有差异；患者将继续随访到2022年。CAN试验还包括另外两组，其中包括接受结直肠癌一期切除术的患者，目前仍在进行中。本研究指出了一些重要的复杂性，包括肿瘤生物学的异质性，包括不同的癌症类型、手术时间和患者因素，如种族等环境因素。本研究发现，华裔患者的一年生存率比其他组有所提高。迄今为止，有一项RCT显示，异丙酚可减少乳腺导管内癌患者以保乳为目标的一期切除术的局部复发。本研究包括2036名亚裔女性，随机接受异丙酚TIVA和PVB vs 挥发性麻醉和PVB。接受异丙酚的女性显示出局部复发风险的显著降低；然而，在转移风险方面没有差异。简而言之，还需要更多的数据来确定暴露于一种麻醉剂对癌症患者的生存有益或有害。
阿片类药物
由于阿片类药物在世界范围内的流行，阿片类药物在麻醉中的使用长期以来一直受到质疑，因为有越来越多的药物可以用于管理术中和术后疼痛以及在全身麻醉中实现抗交感作用。阿片类药物是一种强效的免疫调节剂，可通过下调NK细胞活性和减少细胞因子的产生来影响先天细胞免疫。这种效应被认为是由于μ-阿片受体活性，一项研究证明了结直肠癌和乳腺癌接受μ-阿片受体拮抗剂的患者生存率的升高，如纳洛酮。其他细胞和动物研究表明，阿片类药物通过激活转录因子对肿瘤生长有直接影响。此外，阿片类药物已被证明通过激活VEGF受体来促血管生成。几十年来，人们一直认为阿片类药物在免疫调节作用中普遍存在，吗啡被用作典型的阿片类药物；然而，最近的数据表明不同的阿片类药物对免疫系统的不同作用。例如，吗啡和芬太尼已被证明对NK细胞活性和淋巴细胞增殖有类似的作用；然而，羟考酮已被证明具有最小的免疫抑制特性。尽管有这些数据，但认为完全消除阿片类药物治疗癌症患者疼痛的使用可能是幼稚的，因为它们是术后期间最常用的镇痛药物。令人沮丧的是，阿片类药物节约技术似乎并不影响短期生存率。因此，问题就变成了麻醉剂和镇痛药物之间是否存在药理作用的平衡，从而可以改善患者的无病生存期。
α2-激动剂
可乐定和右美托咪定是一种强效的α2-肾上腺素受体激动剂，由于其镇痛、阿片类药物节约效应以及强大的镇静和抗焦虑作用，常用于全身麻醉和ICU治疗中。一些研究发现右美托咪定具有神经保护作用，并可通过降低血清TNF-α、IL-6、PI3K和AKT来改善术后认知功能障碍，这也提示右美托咪定具有抗炎作用。由于右美托咪定具有镇痛特性和出色的交感抑制作用，成为癌症患者全身麻醉中具有吸引力的选择。即使与可乐定相比，右美托咪定也明显更有效，副作用更少。然而，有很多证据表明情况与此相反。
许多体内和体外研究表明，右美托咪定通过调节细胞存活、激活HIF-1α以及金属蛋白酶（MMP）的分泌增加，涉及细胞转移和转化，实际上可能增加复发的风险。转录因子HIF-1α已被证明在暴露于缺氧条件下赋予细胞生存的优势。Bruzzone等人首次发现α2-肾上腺素受体对小鼠乳腺肿瘤细胞系增殖有积极作用。除了HIF-1α的作用外，右美托咪定诱导骨髓源性抑制细胞的增殖，具有显著的促血管生成潜能，通过增加VEGF的产生促进肿瘤转移。此外，右美托咪定上调生存素、MMP−2、MMP−9的表达，这些都与肺腺癌的转移转化有关。最近一项针对NSCLC患者的回顾性研究显示，右美托咪定对无复发生存期无益处，且显著降低一期手术切除术患者的总生存期。这些作用已在其他类型的癌症中被发现，如食管癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。
与之前关于麻醉对癌症复发和转移影响的假设一样，这些数据并没有被实践所改变。目前还缺乏支持或反对在临床实践中使用右美托咪定治疗癌症患者的高质量证据。需要更多的前瞻性随机对照试验来验证在细胞和动物研究中的结果。然而，由于大量研究表明右美托咪定具有潜在的危害，如果有“更安全的”替代品，避免使用可能是谨慎的。目前有几项RCTs旨在研究右美托咪定对癌症复发的影响。一项研究右美托咪定对乳腺癌复发影响的试验将于2024年完成（NCT03109990）。
局部麻醉剂
酰胺类局麻药，特别是利多卡因，长期以来一直是全身麻醉期间疼痛管理的有效工具，用于全身静脉注射、椎管内麻醉和周围神经阻滞。利多卡因是一种短效低毒的钠通道阻滞剂，可减少神经传导并降低术中和术后静脉注射患者的疼痛评分。除了具有镇痛特性外，利多卡因还通过多种途径表现出抗癌和抗炎作用。已经进行了数十项实验室研究以探究利多卡因生物学影响的途径。不幸的是，包括回顾性分析在内的临床数据比较稀少。迄今为止，有一项研究报道了利多卡因对胰腺癌复发的临床影响，结果显示静脉注射利多卡因的患者1年和3年生存率更好，无病生存期无差异。在一项对卵巢肿瘤切除术患者的前瞻性RCT中，与安慰剂组患者相比，观察到腹腔冲洗的患者化疗时间更短。虽然实现这一目标的机制尚不清楚，但作者提出，这可能是由于炎症反应减弱、局麻药对腹膜肿瘤细胞的毒性和伤口愈合的改善。虽然不是直接影响癌症复发，这项研究中指出的效果可能表明局部麻醉剂可以加速患者治疗过程。
一项即将进行的RCT，挥发性麻醉剂和与癌症相关的围术期结局试验（VAPOR-C，NCT04316013）将于2025年完成，将研究利多卡因对肺或结直肠腺癌患者的影响。重要的是要记住静脉注射利多卡因作为镇痛药物是超说明书使用的。到目前为止，没有研究表明利多卡因对癌症患者有害，只要谨慎地使用，没有增加毒性的禁忌症或条件，如严重的肝病或低蛋白状态。使用静脉注射利多卡因的中心应该有安全方案和给药指南以避免对接受这种治疗的患者造成伤害。术中和术后识别利多卡因毒性和治疗应给予重视。在我们的机构，对接受结直肠手术的患者静脉注射利多卡因是常见的，并不总是治疗肿瘤疾病，作为加速康复外科（ERAS）方案的一部分以帮助肠道功能恢复和减少阿片类药物的消耗。
结论
对癌症患者治疗的优化是在不断变化和发展的。麻醉医生和外科医生在影响患者术后病程和生存结局中都存在独特位置。具体来说，在进行手术干预时所选择的诱导和维持全身麻醉的药物有可能给这些患者带来益处或伤害（图1）。在本文中，我们简要讨论了癌细胞生物学以及复发和转移的可能，包括由于循环肿瘤细胞之间的相互作用，细胞因子、HPA轴、免疫系统、生长和转移因子和儿茶酚胺以及一些常用的催眠药和镇痛药的影响。尽管迄今为止进行了大量研究，目前可用的数据不足以形成对麻醉选择的明确建议。尽管从机制的角度来看，考虑到肿瘤疾病的巨大复杂性和患者的遗传异质性，希望存在完美的麻醉剂来降低癌症复发的风险，但可能永远不会有答案。它可能需要对患者及其疾病进行基因表型来个体化麻醉技术，而该技术还远未应用于临床。然而，鉴于肿瘤疾病在世界范围内所产生的巨大影响，而且预计它只会继续恶化，这仍然是一个具有巨大潜力的领域。
（Montejano J, Jevtovic-Todorovic V. Anesthesia and Cancer, Friend or Foe? A Narrative Review. Front Oncol. 2021 Dec 23;11:803266. doi: 10.3389/fonc.2021.803266. ）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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