人体血液中的生理性止血和抗凝物质之间形成制衡状态。生理状态下，血管完整性破坏可触发由平滑肌收缩、血小板堵塞和形成有效血凝块共同介导的止血机制。一期止血和二期止血受许多组分的影响，包括血小板、血管性血友病因子、血管内皮、凝血因子、抗凝系统和纤溶系统，其功能或数量发生变化可导致异常出血。
与机械性因素引起的血管损伤超过正常止血机制导致的出血不同，非创伤性出血通常是指自发性出血或与组织损伤程度不成比例的出血。
血栓与止血检测对出血患者是十分重要的实验室检查，对于非创伤性出血、且血小板数量正常的患者，如何确定检测项目、明确出血原因呢？
01
先来看一个案例
患者，女，31 岁，主诉：血尿 2 天。
现病史：患者 2 天来无明显诱因出现解洗肉水样小便，无发热、尿频、尿急等不适。门诊查尿常规提示血尿；血常规：WBC：8.73 × 10^9/ L，RBC：3.19 × 10^12/ L，HGB：83 g/ L，PLT: 305×10^9/ L。
既往史：近一周有牙龈出血及皮肤瘀斑，患者一年前做过剖宫产手术，术中出血量少。否认过敏史及否认其他特殊疾病。
02
为判断血尿原因，下一步应作哪些检查？
01 出血患者的初始评估和处理
首先我们需要详细评估患者的临床病史和用药史（如抗血小板和抗凝药物、剂量和给药时间），这对于确定救治方案至关重要。
如果患者是自发性出血或出血量与创伤程度不相符，则可能怀疑存在凝血功能障碍或血小板疾病。
表 1 汇总了在出血患者中推荐的初始实验室检查项目及其依据。实验室检查应在提供紧急止血措施的同时及早进行，并在患者临床状况稳定后复测（考虑到输注血制品对检测结果的影响）。
表 1. 建议在出血患者中进行的初步实验室检查及其依据
图源：作者制作
02 凝血四项和血小板计数正常的出血患者
血小板计数和凝血四项正常并不排除患者凝血功能障碍的可能性，应考虑两种可能性：(a) PT/aPTT 结果假阴性或 (b) 患者存在无法由 PT/aPTT 反映的凝血功能障碍性疾病。
下图展现了凝血途径及纤溶系统：
（注：PT 反映内源性凝血途径，aPTT 反映外源性凝血途径）
图 1. 凝血途径和纤溶系统
（内源性、外源性和共同途径缺陷通常可由 PT/aPTT 结果反映，但 PT/aPTT 无法反映 FXIII 的纤维蛋白稳定过程和纤溶系统的纤维蛋白降解过程）
图源：作者制作
03 凝血试验结果假性正常
PT/aPTT 可能受到许多分析前、分析中和分析后因素的影响，如表 2 所示：
表 2. 可能引起 PT/aPTT 结果假性正常的因素
图源：作者制作
03 PT 和 aPTT 正常的凝血功能障碍性疾病
PT/aPTT 不能反映涉及血小板和血管性血友病因子的一期止血或二期止血涉及的纤维蛋白稳定过程和纤溶系统。
如果排除了标本分析因素，则应考虑涉及血小板、血管性血友病因子 (vWF) 的一期止血障碍、凝血因子缺乏或抗凝物质增多导致的二期止血障碍和纤溶活性亢进引起的出血。
❶ 血小板功能紊乱和血管性血友病 (vWD)
一期止血缺陷导致的出血表现主要是皮肤粘膜出血，如牙龈出血、鼻衄、容易瘀伤伴瘀点和紫癜以及泌尿生殖道出血，尤其是女性月经过多。
血管性血友病（vWD）是最常见的遗传性出血性疾病，发病率约为 1%，大多数患者无症状。血管性血友病因子（vWF）障碍可引起与血小板功能障碍相似的出血表现。1 型 vWD 和某些 2 型 vWD（2A、2B、2M 型）患者的 FVIII 水平可能正常，因此 aPTT 不延长。
❷ 凝血因子缺乏
FXIII 缺乏患者通常表现为迟发性出血，如术后出血、新生儿脐部残端出血或软组织和颅内出血。先天性凝血因子 XIII 缺乏的发生率约为 1/300 ~ 1/500 万人。获得性凝血因子 XIII 缺乏可能与自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、某些药物（如异烟肼）和恶性肿瘤相关。患者的血小板计数、PT、aPTT、Fbg 水平均正常。
FXIII 缺乏可通过定性或定量测定 FXIII 确诊；疑似获得性 FXIII 缺乏时，应定量测定 Ⅷ 因子抑制物。
❸ 纤溶亢进
纤溶系统作为凝血途径的制衡机制，防止血栓形成。纤溶系统的主要成分是纤溶酶原和纤溶酶，后者是前者的活性形式，将纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物。还有一些纤溶酶的激活剂和抑制剂以维持止血和血栓形成之间的平衡。激活剂（如纤溶酶原激活剂）过表达或抑制剂（如纤溶酶原激活剂抑制剂和 α-2 抗纤溶酶）缺乏可导致纤溶亢进，引起出血。
纤溶亢进主要是继发性的，与创伤、恶性肿瘤、肝衰竭等相关。在纤维蛋白原缺乏引起的重度纤维蛋白溶解中，PT 和 aPTT 可能延长，但 PT 和 aPTT 正常并不能排除上述疾病。
❹ 血管和结缔组织疾病
过度出血可能是血管或皮肤疾病的结果，如 EhlersDanlos 综合征、结缔组织病、血管炎、坏血病和老年性紫癜。这些患者的凝血功能检查结果正常。
03
小结
PT 和 aPTT 正常的出血患者的鉴别方法包括排除机械性损伤、实验室检查假阴性和不影响 PT 和 aPTT 的出血性疾病。临床病史、家族史和用药史对于做出正确诊断也至关重要。下图总结了凝血四项正常的出血患者的后续诊断流程：
图 2. 非创伤性出血患者的排查流程
图源：作者制作
题图来源：图虫创意
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