从崇祯十四年（1641年）到崇祯十五年（1642年）九月，李自成先后三次进攻开封，显示出来一种志在必得的决心。然而，第二次围攻开封期间，由于守城明军的坚决抵抗，对李自成部造成了极大杀伤，在攻城无望的情况下，李自成、罗汝才被迫选择撤军。
崇祯十四年（1641年）十二月，李自成与罗汝才联军第二次进攻开封。23日，李自成发起进攻，但是遭到了守城明军的坚决抵抗。明朝建国之初，朱元璋一度曾经打算以开封作为首都，在城高墙厚的开封面前，李自成跟第一次围攻一样，束手无策。
正月初三，3000名官军投降李自成，结果李自成不敢接纳，以点名为由，全部诱骗到老营加以杀害。正月十二日，李自成军队数百人一度冲破城墙，进入城内，但在明军的坚决反击下，被击退。
李自成
双方的相持一直到了过了新年以后的正月十三日，李自成搜集来大量火药，决定掘地洞炸毁城墙。
他们先派敢死队员冒着箭矢落石，冲到城墙脚下挖掘城墙砖，掏成一个深丈余、广十多丈的大洞后，用布袋装了火药十多石，填塞到城墙洞内。对此，开封人周在浚《大梁守城记》中有着详细的记载，“使数十贼持刀驱贼掘城，洞兵在内拒之，莫敢近。其外则悬楼上砖石如雨。不得已，走回壕边，持刀贼乃尽杀之。屡驱屡杀，如是者数日。”又在附近布置了突击部队，打算城墙一旦炸开，即强行冲入。但是，开封城墙是北宋故都，金国迁都后又曾经予以加固。城墙的坚固程度远远超过了李自成的预料：火药引爆后，天崩地裂一声巨响，城墙非但没有被炸塌，反倒是飞起的砖石大量杀伤了附近的攻城部队。
“巳时，黑烟起于坎，百丈昏黑，如震雷，砖石翔舞，大磨百余扇旋起空际如败叶。势若反击城外，贼在二里内者皆死。城以上无寸指伤，城向内者尺余，半壁立，望之峭然。”
李自成搬起石头砸自己的脚，一方面，攻城部队遭受大量伤亡，明人李光壂在《守汴日志》中记载，李自成、罗汝才在朱仙镇清点损失，发现三万精兵当中，一半以上战死于开封城下，“自曹门至北门十余里，凡剜三十六处，几为平地。尸横遍野，断发满地。”另有二千八百七十三人重伤。
左良玉
另一方面，李自成得到情报称，原保定总督杨文岳及左良玉正在率领援军前往开封。
开封明摆着已经无法攻克，继续待下去，只能遭受腹背夹攻的命运。两相权衡之下，李自成选择撤离。正月十五日，李自成、罗汝才率领军队退往朱仙镇休整。
读史读到此刻，不由得感慨，假如每个重镇都能像开封这样坚决抵抗，李自成如何能够成事？
不过，开封的地理位置非常重要，自古兴衰更替，天下之权势必取于中原。
明朝汜水县知县周腾蛟上书称，“汴城系河南枢纽腹心，南北咽喉也。汴城不守是无河南，河南不保是无中原，中原不保则河北之咽喉断，而天下大势甚可忧危也。”
很显然，李自成也能意识到开封的重要性。崇祯十五年（1642年）五月，李自成卷土重来，第三次进攻开封，三个月后，开封失陷。
大明王朝咽喉被扼，腹心内溃，正式进入倒计时。