阿尔茨海默病（AD），是多发于老年人的一种原发性神经退行性病变。主要表现为在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面出现的障碍。
据最新的人口普查结果显示，我国人口约14.1亿，65岁及以上老年人口高达1.9亿，老龄化趋势非常明显。据《柳叶刀·公共卫生》发表的最新研究报道，我国60岁及以上老年人中阿尔茨海默病患者超983万人。
在日益老龄化的趋势中，维持老年人的认知功能是一个重大挑战。
美国哈佛医学院的Christiane D. Wrann团队长期从事运动与代谢的相关研究。他们发现运动，尤其是耐力运动，可改善认知功能，降低AD风险。究其原因，部分在于耐力运动可促进海马区神经新生，增强了海马齿状回（DG）突触可塑性，减少了神经炎症。
可能介导运动产生的神经保护作用的分泌因子，是非常有前途的药物靶点。
在2021年8月，Christiane D. Wrann团队证实运动产生的鸢尾素是改善认知的重要调节因子，是治疗包括AD在内的认知障碍的一种非常有前景的药物，并将上述成果在Nature Metabolism上发表[1]。
这为治疗衰老、AD引起的认知能力下降带来了巨大希望。
首先，他们将目光聚焦到FUDC5，一种重要的运动调节因子。FUDC5可带来显著的代谢收益，其切割后的分泌形式便是鸢尾素。
尽管前期学者研究已经表明，FNDC5通路在AD中起重要作用，但尚不清楚是鸢尾素本身，还是FUDC5的全长膜结合形式，发挥了作用。
其实对于大众来说，鸢尾素并不陌生。它早在2012年，被Spiegelman团队首次发现并命名。鸢尾素在运动中产生，可促进白色脂肪转化成棕色脂肪，燃烧产热。鸢尾素也能增加皮质骨量，减少骨丢失[2]。
有意思的是，鸢尾素的发现者，Spiegelman，也是本次重大研究成果的共同作者。两个国际上“运动与健康研究”的顶尖团队，实现了强强联手。
他们首先构建了FNDC5/鸢尾素（F5KO）的全敲小鼠，发现F5KO小鼠在水迷宫运动训练后，找到目标平台的时间明显长于对照组野生型小鼠，在目标象限的停留时间明显少于对照组小鼠，表明F5KO小鼠空间学习和记忆能力都出现明显下降。
水迷宫训练后，F5KO小鼠在目标象限的停留时间明显少于对照组小鼠
而在老年小鼠模型中，F5KO小鼠同样出现了更明显的记忆和海马神经可塑性的降低，并通过进一步研究证实，鸢尾素发挥作用的区域为海马齿状回。
F5KO老年小鼠的新事物识别能力明显降低
海马齿状回在模式分离中起着重要的作用。模式分离，指一种可以使神经元形成不同的神经元群组来存储记忆，避免记忆混淆的重要机制。
情景恐惧条件反射辨别学习实验(CFC-DL)是模式分离的主要检测方法，通过CFC-DL，他们发现F5KO小鼠的学习记忆能力显著减退，出现了模式分离的特定缺陷，并伴随着成年新生神经细胞的异常增多。
F5KO小鼠海马区成年新生神经细胞异常增多
在对小鼠运动训练后，他们发现，F5KO小鼠海马区新生神经细胞虽然随运动明显增多，但是树突复杂度、总树突长度和树突棘密度远不如对照组小鼠。尤其是在海马背侧，新生神经元的树突棘密度呈明显的降低。海马背侧更多参与调节认知功能[3]。
这提示FNDC5/鸢尾素敲除显著抑制了新生神经元的发育成熟。
接下来，他们对小鼠海马区成年新生神经细胞进行转录组分析。主成分分析和层次聚类分析显示，无论运动干预与否，F5KO小鼠新生神经元的转录水平都出现高度异常。F5KO新生神经元与对照新生神经细胞的差异表达基因高达459个。
无论运动干预与否，F5KO小鼠新生神经元的转录水平都会异常
基因集合富集分析（GSEA）提示，因FNDC5/鸢尾素缺失而失调的通路是包括AD在内的多个与神经元发育中断相关的信号通路。
他们也对AD临床样本和AD小鼠模型进行验证，发现在2114个AD临床样本及AD转基因小鼠模型APP/PS1 （APPswe，PSEN1dE9）中，海马中FNDC5基因表达均呈明显降低。
AD临床样本及AD转基因小鼠海马FNDC5基因表达明显降低
为了测试鸢尾素是否可以弥补F5KO小鼠模式分离的缺陷，他们将带有鸢尾素过表达的腺相关病毒（adeno-associated virus (AAV) 8-irisin-FLAG）通过立体定位，直接注射到F5KO小鼠齿状回中。
令人欣喜的是，鸢尾素的使用明显改善了F5KO小鼠CFC-DL表现，部分弥补了模式分离的缺陷，增强了学习记忆功能。
为了评估外周递送鸢尾素的治疗潜力，他们给2种公认的AD转基因小鼠（APP/PS1小鼠、5×FAD小鼠）的尾静脉，注射了带有鸢尾素过表达的腺相关病毒8（ AAV8-irisin-FLAG），也得到了与之前相似的结果：外周递送的鸢尾素可穿过血脑屏障（BBB），改善AD小鼠的认知功能。
尾静脉注射的AAV8-鸢尾素-FLAG，可改善已经出现AD病变小鼠的空间记忆和学习功能
星形胶质细胞和小胶质细胞在衰老和AD相关的神经退行性病变中扮演着重要的角色，它们可增加神经炎症，甚至直接损伤神经元。
他们进一步确定，鸢尾素可能是通过αVβ5整合素受体复合物，抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，从而改善AD小鼠的认知功能。
本项研究证实，可溶性鸢尾素可通过外周递送，穿过血脑屏障，直接影响大脑，发挥了对AD认知功能的保护作用。
而鸢尾素这种小的天然肽，将比大得多的膜结合蛋白FNDC5更容易研发成治疗药物，临床应用的可行性更高，临床意义更大。
随着年龄的增加，神经炎症将是大脑神经元的最大杀手[4]。本项研究的另一个重要发现是，运动产生的鸢尾素，可以直接作用于大脑中的胶质细胞来防止神经炎症。这提示鸢尾素可能不仅仅对阿尔茨海默病有益，对其他的神经退行性疾病的认知下降，都可能有治疗作用。
在这项研究中，科学家在四个不同的小鼠模型上，均展示了鸢尾素对认知功能的益处。甚至在阿尔茨海默病小鼠发生了明显的病理改变后，鸢尾素的干预仍然有效，这个意义是很重大的。
因为在临床上，对阿尔茨海默病患者的治疗，通常是在患者出现症状之后。通过后期的临床试验，将鸢尾素用于临床，将有望造福广大阿尔茨海默病患者！
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参考文献：
1. Islam MR, Valaris S, Young MF, et al. Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nat Metab. 2021;3(8):1058-1070. doi:10.1038/s42255-021-00438-z.
2. Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, et al. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors [published correction appears in Cell. 2019 Jul 11;178(2):507-508]. Cell. 2018;175(7):1756-1768.e17. doi:10.1016/j.cell.2018.10.025.
3. Anacker C, Luna VM, Stevens GS, et al. Hippocampal neurogenesis confers stress resilience by inhibiting the ventral dentate gyrus. Nature. 2018;559(7712):98-102. doi:10.1038/s41586-018-0262-4.
4. Pluvinage JV, Wyss-Coray T. Systemic factors as mediators of brain homeostasis, ageing and neurodegeneration [published correction appears in Nat Rev Neurosci. 2020 May;21(5):298]. Nat Rev Neurosci. 2020;21(2):93-102. doi:10.1038/s41583-019-0255-9.
责任编辑 | 代丝雨