最近二刷《寻梦环游记》，再一次戳中泪点。影片不断强调，死亡不是生命的终点，遗忘才是。
现实中，阿尔茨海默病患者仿佛迎来了一场没有尽头的葬礼，而他们的家属则面临着一步步被至亲遗忘的伤痛。
阿尔茨海默病的患病率随着年龄增长急剧增加，在85岁以上老年人中，每2-3人中就有一位患者。可以说，随着人均寿命的延长，阿尔茨海默病将与我们每个人息息相关。
奇点糕不禁想问，有什么办法可以延缓阿尔茨海默病性痴呆的发生吗？
近期，来自美国拉什大学医学中心的Robert S. Wilson等人在Neurology期刊上发表重要研究成果[1]，他们发现，在1903例大样本数据中，认知活动水平较高的人群新发阿尔茨海默病性痴呆的年龄为93.6岁，相较于认知活动水平较低人群的88.6岁，延缓了5年之久！
随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（AD）已成为全球范围内的严重公共健康问题。遗憾的是，虽然1906年德国医生Alois Alzheimer就首次发现了AD的病理改变，但直至2021年6月全球首个靶向AD致病机制的药物才获批问世。
由于长久以来缺乏有效治疗手段，大量流行病学的研究重点在于识别痴呆的潜在危险因素，其中最有潜力的行为因素是参与认知活动（例如阅读）。
尽管多项纵向研究表明，高认知活动水平与新发痴呆风险降低相关，但相关性到底有多强仍不明确[2-4]。
为探究认知活动对新发痴呆究竟影响几何，Robert S. Wilson等人基于一项针对衰老和痴呆的纵向队列研究——拉什记忆和衰老项目（Rush Memory and Aging Project，MAP），聚焦新发阿尔茨海默病性痴呆，将发病年龄作为结局指标，进行统计和分析。
MAP项目参与者为芝加哥都市区域人群，他们入组前未被诊断为痴呆，并同意此后的年度临床评估以及逝世后大脑组织检查。
纳入分析的1903人至少随访一次，平均基线年龄79.7岁，平均正式教育时间15年，其中1426人为女性，1695人为白色人种、非拉丁后裔。
Robert S. Wilson等人假设，晚年高认知活动水平与老年痴呆症的发病年龄延迟有关。在基线阶段，受试者对7项特定活动的参与频率进行了自我评分，具体问题如下：
①你每天花多长时间阅读？
②过去一年里，你多久去一次图书馆？
③过去一年里，你多久读一次报纸？
④过去一年里，你多久读一次杂志?
⑤过去一年里，你多久读一次书？
⑥过去一年里，你多久写一次信？
⑦过去一年里，你多久玩一次游戏（如棋牌类游戏、拼图游戏等）
第①个问题，选项包括：无（1分），＜1h（2分），1-2h（3分），2-3h（4分），＞3h（5分）；第②-⑦个问题，选项包括：1年1次或更少（1分），1年几次（2分），1个月几次（3分），1周几次（4分），（几乎）每天（5分）。
取7项评分的平均值，即可获得晚年认知活动水平的评分。
基线评估完成后，接下来就是一年一度的临床评估了，主要包括用药史、神经检查、19项认知测试等，进而依据指南（NINCDS/ADRDA）进行痴呆和AD的诊断。
在平均6.8年的随访评估中，共457人确诊AD。研究发现，与未发生AD的人群相比，他们基线时年龄更高，受教育程度更低。
重磅来了！加速失效模型分析显示，认知活动水平较高的人群（score = 4.3）新发AD性痴呆的平均年龄为93.6岁，而认知活动水平较低的人群（score = 3.1）平均发病年龄为88.6岁，二者差异高达5年！
红线：低认知活动水平组；蓝线：高认知活动水平组~
基于既往研究报道，教育和性别与认知活动[5]和AD相关[6-7]。因此，研究者构建了一个额外的加速失效时间模型，将教育和性别纳入其中。
分析显示，认知活动水平与AD平均发病年龄的关系仍然保持，而无论教育水平还是性别都与AD发病年龄无关。
上述分析证实了认知活动水平与AD发病年龄的相关性，那么低认知活动水平究竟是一个新发AD的风险因素？还是一个潜在的AD早期信号呢？
为探究两种截然相反的因果假设，研究者对695例死亡人群进行大脑组织检查和神经病理学检查。在控制了死亡年龄、性别和教育程度的基础上，对基线认知活动水平和逝世后神经病理标志物进行了回归分析。
结果显示，无论在痴呆人群还是非痴呆人群，基线认知活动水平与以下任意一种标志物之间均无相关性，这也与此前研究报道相一致[4,8]。因此，更为可信的解释是，高认知活动水平导致大脑结构和功能的改变，进而提高认知储备。
图中没有一种逝世后神经病理标志物与基线认知活动相关~
本文的主要研究者，Robert S. Wilson博士说道[9]，“好消息是，开展这种经济、简便、可行的研究永远不算晚。我们的分析表明，即使你已经80多岁，再开始参与认知刺激活动也是有益的，也可能推迟阿尔茨海默病性痴呆的发作。”
这项基于新发痴呆的前瞻性研究，随访时间最长达22年，并避免回顾性估计痴呆发生年龄，从而大大减少研究偏倚。但分析主要基于受过良好教育的白人参与者，未来期待进一步研究来确定当前发现是否适用于多样化群体。
不管怎么说，奇点糕已经想好啦，老了以后要多读书，多看报，少吃零食，多睡觉~
编辑神叨叨
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参考文献：
[1] Wilson RS, Wang T, Yu L, Grodstein F, Bennett DA, Boyle PA. Cognitive Activity and Onset Age of Incident Alzheimer Disease Dementia [published online ahead of print, 2021 Jul 14]. Neurology. 2021;10.1212/WNL.0000000000012388. doi:10.1212/WNL.0000000000012388.
[2] Wilson RS, Mendes De Leon CF, Barnes LL, et al. Participation in cognitively stimulating activities and risk of incident Alzheimer disease. JAMA. 2002;287（6）:742-748. doi:10.1001/jama.287.6.742.
[3] Wilson RS, Bennett DA, Bienias JL, et al. Cognitive activity and incident AD in a population-based sample of older persons. Neurology. 2002;59（12）:1910-1914. doi:10.1212/01.wnl.0000036905.59156.a1.
[4] Wilson RS, Scherr PA, Schneider JA, Tang Y, Bennett DA. Relation of cognitive activity to risk of developing Alzheimer disease. Neurology. 2007;69（20）:1911-1920. doi:10.1212/01.wnl.0000271087.67782.cb.
[5] Wilson RS, Bennett DA, Beckett LA, et al. Cognitive activity in older persons from a geographically defined population. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 1999;54（3）:P155-P160. doi:10.1093/geronb/54b.3.p155.
[6] Cox C, Chu H, Schneider MF, Muñoz A. Parametric survival analysis and taxonomy of hazard functions for the generalized gamma distribution. Stat Med. 2007;26（23）:4352-4374. doi:10.1002/sim.2836.
[7] Mazure CM, Swendsen J. Sex differences in Alzheimer's disease and other dementias. Lancet Neurol. 2016;15（5）:451-452. doi:10.1016/S1474-4422（16）00067-3.
[8] Wilson RS, Boyle PA, Yu L, Barnes LL, Schneider JA, Bennett DA. Life-span cognitive activity, neuropathologic burden, and cognitive aging. Neurology. 2013;81（4）:314-321. doi:10.1212/WNL.0b013e31829c5e8a.
[9] Puzzles, card games later in life may delay Alzheimer’s onset by five years, study finds | Fox News.
责任编辑 | 代丝雨