前段时间，美国国会宣布将国立卫生研究院（NIH）在阿尔茨海默病方面的科研预算提高三倍，总额达到19亿美元，占比达到NIH总预算的5%，希冀充足的科研资金能够吸引到更多的研究者进行AD相关研究。像这样的大手笔之前只在面对癌症和艾滋病时出现过。[1]
与此相对的是，AD的形势的确已经火烧眉毛。目前，AD已经成为美国第六大死因，预计到2050年全美将有1400万人患病，如此庞大患者群体的治疗费用和其他社会负担将是无法想象的天文数字。
然而诸多科学家却对国会的决定抱着相当的观望态度，毕竟此坑太深，各大顶尖药企在AD上吃的亏，已经足够让所有人都在进入这个领域之前一想再想了。
近期，一项发表在《科学转化医学》上的新研究[2]，又给AD的新药研发蒙上了一层阴影。美国西北大学研究者发现，在成年小鼠中敲除β淀粉样蛋白相关的酶BACE1，虽然不会带来神经发育的相关缺陷，但是海马体苔藓纤维束却受到了明显的影响，长度缩短了近30%！
考虑到这部分大脑区域与记忆、学习等认知功能密切相关，这或许意味着使用BACE1抑制剂治疗或预防阿尔茨海默病，很可能会带来导致海马缺陷的副作用！部分临床试验的结果也暗示这个猜测的真实性。
阿尔茨海默病最主要的病理特征就是β-淀粉样蛋白沉淀形成的老年斑，科学家在如何阻止以及逆转β-淀粉样蛋白上想尽了办法。β-淀粉样蛋白来自淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的水解，这个过程需要两类重要的酶，β-分泌酶和γ-分泌酶，这两种酶也就成了各大药企争相研究的热门治疗靶点。
不过一个不好的消息是，γ-分泌酶抑制剂似乎已经提前退出赛道了。
多家企业开发的γ-分泌酶抑制剂，不仅未能减缓轻至中度AD患者的疾病进展，实际上反而令患者的认知功能更加恶化了，还伴有明显的精神、胃肠道、免疫以及其他方面的副作用[3,4]。科学家认为，这是因为γ-分泌酶底物不仅有APP一个，大剂量抑制剂的使用同时也影响了其他生理功能必须的通路。
这让科学家们面对β-分泌酶，也就是β位点APP切割酶1（BACE1），也必须多提个小心了，因为BACE1也同样的具有多种底物，BACE1抑制剂的安全性并没有万全保障。
科学家的担心不无道理，敲除了BACE1基因的小鼠表现出了多种异常的生理状况，比如出生即体型较小，寿命也不长[5]，神经元髓鞘形成减少[6,7]，自发性癫痫和异常脑电图[8,9]，记忆功能缺陷[10,11]，轴突生长异常[12-15]以及其他的异常表型。
不过由于从小鼠还在妈妈肚子里的时候敲除就开始了，科学家暂时还不能确认这些问题是单纯因为缺少BACE1，还是发育过程中存在发育缺陷，这对评估患者使用BACE1抑制剂治疗的安全性是很模糊的。
为了解决这个问题，西北大学的研究者们制作了两种不同的小鼠模型，一种在出生后不久即失去BACE1表达，这种缺失仅限于小鼠的前脑，从检测结果来看小脑和脑干仍旧存在BACE1的表达；另一种小鼠则在出生三个月成年之后，受他莫昔芬诱导实现全身敲除BACE1，由于他莫昔芬的渗透性不一致，小鼠皮质和海马中基本丧失了BACE1表达，不过皮质下区域和嗅球还存在一些BACE1。
如此生长六个月之后，研究者们对小鼠进行了一次“体检”。
可见BACE1水平下降了90%以上，其底物则有所升高
这两种小鼠，特别是成年后才失去BACE1的小鼠，居然并没有像BACE1敲除小鼠那样百病缠身。
先说那些只有前脑敲除了BACE1的小鼠，它们出生后就失去了BACE1，但是它们的寿命并未受到影响，癫痫发作和神经脱鞘都明显少于从胚胎就敲除了BACE1的小鼠。认知功能测试也显示，这些小鼠学习速度稍微慢了一些，但是记忆能力毫无损失。
那些成年后才失去BACE1的小鼠就更加正常了，它们都没出现癫痫和神经脱鞘，学习和记忆能力也全部正常。比较意外的是这些小鼠比正常小鼠反而胖了一些，研究者也并不知道为什么。
由此我们或许能够得出结论了，那些异常的表型，应该是由于BACE1缺失导致的发育不良造成的。
可见不存在神经脱鞘
当进一步进行解剖学检查，研究者发现，在小鼠大脑中还是发生了变化，敲除了BACE1的小鼠大脑海马中苔藓纤维的轴突明显不太一样了。
正常情况下，这些神经元将沿着海马的各层结构向外延伸，与其他脑区神经元形成新的突触，但是成年后敲除BACE1的小鼠苔藓纤维长度明显缩短了，神经元的连接方式也产生了混乱。这种变短的神经束大约占了30%，这也和缺失BACE1小鼠的表现是一致的。
在此前的研究中，研究者发现BACE1的底物之一，CHL1的敲除会导致小鼠的海马和嗅球中轴突生长的障碍[13]，这也和这次研究观察到的数据一致，说明CHL1可能在轴突的定位引导上有关键的作用。
见白色箭头处，神经束长度明显减少
虽然这个变化并没有带来实质上认知功能的变化，但是研究者认为这不能排除研究方法不够敏感的问题。而且考虑到人脑的神经元交互更加复杂[16]，研究者认为抑制BACE1功能对人造成的影响或许会更大。
值得一说的是，有科学家指出，三期EPOCH试验中失败的BACE1抑制剂verubecestat，接受了治疗的患者海马体积确实略有缩小了，这或许意味着BACE1抑制剂的副作用问题在临床上真的不能忽视，后期的临床试验或许需要把海马体积作为补充标准之一。
本项研究的通讯作者Robert Vassar也指出，很多BACE1抑制剂临床试验中，药物的用量影响已接近研究的水平，对BACE1的抑制接近90%[17-20]，临床研究必须考虑到这一点，并降低药量。
这个观点得到了约翰霍普金斯大学Philip Wong教授的认同，他建议对BACE1功能的抑制不能超过50%，以保证神经元的正常功能。
当然，BACE1抑制剂的安全性还需要更多实验去验证，它的治疗效果验证则又需要更多的投入。希望能有更多科学家不畏艰险投身“天坑”，让我们有生之年能见到AD被攻克的一天。
编辑神叨叨
反正BACE1抑制剂也都失败了😭
挑战AD的失败史，Medical Trend都记着呢……
参考资料：
[1] http://www.sciencemag.org/news/2018/08/alzheimer-s-gamble-nih-tries-turn-billions-new-funding-treatment-deadly-brain-disease
[2] http://stm.sciencemag.org/content/10/459/eaao5620
[3]https://www.alzforum.org/news/research-news/deja-vu-ad-patients-again-look-worse-g-secretase-inhibitor
[4]https://www.alzforum.org/news/research-news/lilly-halts-identity-trials-patients-worsen-secretase-inhibitor
[5]D. Dominguez, J. Tournoy, D. Hartmann, T. Huth, K. Cryns, S. Deforce, L. Serneels, I. E. Camacho, E. Marjaux, K. Craessaerts, A. J. M. Roebroek, M. Schwake, R. D’Hooge, P. Bach, U. Kalinke, D. Moechars, C. Alzheimer, K. Reiss, P. Saftig, B. De Strooper, Phenotypic and biochemical analyses of BACE1- and BACE2-deficient mice. J. Biol. Chem. 280, 30797–30806 (2005).
[6]M. Willem, A. N. Garratt, B. Novak, M. Citron, S. Kaufmann, A. Rittger, B. DeStrooper, P. Saftig, C. Birchmeier, C. Haass, Control of peripheral nerve myelination by the-secretase BACE1. Science 314, 664–666 (2006).
[7] X. Hu, C. W. Hicks, W. He, P. Wong, W. B. Macklin, B. D. Trapp, R. Yan, Bace1 modulates myelination in the central and peripheral nervous system. Nat. Neurosci. 9, 1520–1525(2006).
[8]X. Hu, X. Zhou, W. He, J. Yang, W. Xiong, P. Wong, C. G. Wilson, R. Yan, BACE1 deficiency causes altered neuronal activity and neurodegeneration. J. Neurosci. 30, 8819–8829(2010).
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[12]T. W. Rajapaksha, W. A. Eimer, T. C. Bozza, R. Vassar, The Alzheimer’s -secretase enzyme BACE1 is required for accurate axon guidance of olfactory sensory neurons and normal glomerulus formation in the olfactory bulb. Mol. Neurodegener. 6, 88 (2011).
[13]B. Hitt, S. M. Riordan, L. Kukreja, W. A. Eimer, T. W. Rajapaksha, R. Vassar, b-Site amyloid precursor protein (APP)-cleaving enzyme 1 (BACE1)-deficient mice exhibit a close homolog of L1 (CHL1) loss-of-function phenotype involving axon guidance defects. J. Biol. Chem. 287, 38408–38425 (2012).
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[20]https://www.alzforum.org/news/research-news/conditional-bace1-knockouts-hippocampal-axons-compromised
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本文作者 | 代丝雨
“没有时间了。”