如果非要从阿尔茨海默病（AD）这个天坑中找些让人开心的消息，那么莫过于2016年LMTX三期试验的“成功”——虽然也不算彻底成功，但是部分患者的好转，多少还是令研究者们燃起了一丝希望。在靶向β-淀粉样蛋白药物纷纷失败的当下，LMTX让tau蛋白假说站得更有底气了一些。
可是我们对tau蛋白真的足够了解吗？不，我们对tau蛋白的误解，已经持续了几十年了！
近期发表在《当代生物学》杂志上的一项新研究，颠覆了以往对tau蛋白功能的认知。德雷塞尔大学的华人科学家Qiang Liang及其团队发现，原来tau蛋白在细胞内起到的作用，并不是几十年来公认的稳定“细胞骨架”蛋白——微管蛋白，而是与其恰恰相反，是为了保证微管蛋白的“不稳定”[1]！
更悲剧的是，以错误认知为出发点的AD治疗研究，可能都要再想想了！
tau蛋白与细胞骨架
微管蛋白是个啥？要知道细胞可不是一泡水，它们能保持圆圆的形状（大多数），主要是因为细胞内还有无数的微管蛋白相互交联，支撑起薄薄的细胞膜和众多胞内结构。这些被誉为“细胞骨架”的蛋白同时也担负着铁道部的责任，蛋白轨道上无时无刻不有“货物“运输，保证了整个细胞功能的完整[2]。
1975年，tau蛋白被鉴定为微管组装的必需维稳蛋白，在此后的岁月里，无数的科研论文都说明，tau蛋白之于微管，就像枕木之于铁轨，它的任务就是保证微管蛋白稳稳地站在自己的岗位上。就算现在随便百度一篇有关tau蛋白的文章，想必其中都明明白白写着，tau蛋白的功能就是保持微管的稳定、降低微管蛋白的解离。
1998年，一个研究团队在实验中发现，利用tau蛋白抗体使tau失活，实际上并没有影响神经元轴突中的微管质量啊[3]。tau蛋白真的能够促进微管的稳定吗？怀疑。
细胞骨架
其实98年这项研究的结果也很值得商榷，于是德雷塞尔大学研究者进行了全新的实验，试图确定tau蛋白的真实身份。
这次，研究者们选择用siRNA耗竭神经元细胞中的tau蛋白。转染效果很好，90%的神经细胞都转入了siRNA，并且在共培养第二天，tau蛋白就耗尽了，到了第四天水平也没有回升。而微管呢？对比正常的细胞，耗尽tau蛋白细胞中的微管，同样长度质量下降了足有25%！豆腐渣工程掉渣了么这是！
等等，这还不能说明tau蛋白是微管的维稳部队。这里要提到一点新知识，微管呢，也不是都一个模样。就拿铁轨举例吧，火车也需要变道，相应的铁轨也有可以移动的部分。微管蛋白也是一样，有稳定区域，也有比较灵活的动态区域，二者的比例差不多各占一半[4]。
当研究者把这两部分微管分开检测的时候，真相出现了，tau蛋白耗竭导致的微管蛋白丢失，感情少的都是动态区，稳定区不仅没少，甚至还多了点儿……
上：稳定区（左）和动态区（右）
下：tau蛋白耗竭的稳定区和动态区
这也难怪了，研究者们又分析了一下tau蛋白在微管上的位置，发现70%tau蛋白都守在动态区，只有30%是稳定区的员工。那么既然tau蛋白和稳定没啥关系，真正做这份工作的又是谁呢？
研究者把目光放到了另一种微管相关蛋白MAP6上。本身MAP6就是一种更多位于稳定区的蛋白[5]，而且之前也有科学家发现，这种蛋白能够沿着微管扩散[6]，要是说tau蛋白离岗之后MAP6跑过来接替，也是蛮合理的。
果然！在耗竭tau蛋白之后，MAP6水平竟然上升了54%之多，反过来同样用siRNA耗竭MAP6，tau蛋白的水平也上升了29%。
分别耗竭MAP6和tau蛋白情况下二者的水平
耗竭tau蛋白使MAP6水平上升
看来它俩还是你追我赶的友谊，有你更活泼、有我更稳定？NONONO，研究者不认为它俩是这样竞争的关系。
为了避免提取技术导致tau和微管的分离，研究者们采用了一种间接的实验方法。他们使用了一种名为诺考达唑的药物，用这种药物处理神经元能够消耗微管的动态区。正常细胞用它处理之后，微管质量减少了53%。
正常细胞处理后微管质量下降了53%
当把tau蛋白耗竭的细胞拿来用药物处理之后，研究者发现，微管几乎没有损失，这说明，在失去tau蛋白之后，细胞微管几乎全部是稳定区了，整体结构可以说是更加“稳定”了。
tau蛋白耗竭细胞几乎不受药物影响
但是当MAP6被耗竭，药物处理却使微管损失了80%以上！可见MAP6才是真正的微管稳定蛋白！
MAP6耗竭细胞微管全盘崩溃
tau蛋白的角色就有点儿妙了，它的存在意义并不帮助谁更“稳”，而是让动态区能够保持着“不稳定”的状态存在更长时间。
研究者可以肯定，当tau蛋白发生磷酸化，脱离微管蛋白的时候，MAP6以及更多其他的稳定蛋白“补位”，这是微管如何变“稳”；但是tau蛋白到底是怎么抵抗这些蛋白的压力，那就不得而知了。
这些年里，数以百计的论文、网站甚至教材都采取了tau蛋白是微管蛋白稳定剂的说法[7]，认同这一理论的研究者们也已经开展了基于此理论的临床试验[8]。可是根据这项最新研究，对缺失正常tau蛋白的患者来说，稳定微管并不是合理的治疗方式，反而可能使病情变得更加糟糕。
研究者下一步准备在小鼠脑中重复实验，如果结果能够得到复制，那么想必我们就可能得到真正能够治疗微管的方法，恢复受损的神经元。
编辑神叨叨
天坑，果然天坑……
好奇坑里有啥，《Medical Trend》告诉你~
参考资料：
[1]https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30681-X
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Microtubule
[3] http://www.jneurosci.org/content/18/21/8660
[4]Baas, P.W., and Black, M.M. (1990). Individual microtubules in the axon consist of domains that differ in both composition and stability. J. Cell Biol. 111, 495–509.
[5]Slaughter, T., and Black, M.M. (2003). STOP (stable-tubule-only-polypeptide) is preferentially associated with the stable domain of axonal microtubules. J. Neurocytol. 32, 399–413.
[6] Slaughter, T., and Black, M.M. (2003). STOP (stable-tubule-only-polypeptide) is preferentially associated with the stable domain of axonal microtubules. J. Neurocytol. 32, 399–413.
[7] Kadavath, H., Hofele, R.V., Biernat, J., Kumar, S., Tepper, K., Urlaub, H., Mandelkow, E., and Zweckstetter, M. (2015). Tau stabilizes microtubules by binding at the interface between tubulin heterodimers. Proc. Natl. Acad.Sci. USA 112, 7501–7506.
[8] Zempel, H., and Mandelkow, E.M. (2015). Tau missorting and spastininduced microtubule disruption in neurodegeneration: Alzheimer disease and hereditary spastic paraplegia. Mol. Neurodegener. 10, 68.
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作者 | 代丝雨
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