上周，哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的Karen E. Duff博士和Syed Abid Hussaini博士联合发布了一项重磅研究，CUMC称他们或许找到了阿尔兹海默氏病（下简称AD）患者踟蹰街头，找不到回家的路的原因，他们的研究成果刊登在神经学领域著名研究期刊《Neuron》上(1)。
Duff和Hussaini团队发现引起AD的Tau蛋白会在帮助动物定位的「网格细胞」内积累，导致素有动物体「GPS导航系统」美誉网格细胞受损。这也是科学界在AD患者大脑内发现Tau蛋白的29年之后(2)，在动物体内发现网格细胞的12年之后(3)，首次发现Tau蛋白与网格细胞互作。
Tau蛋白是Claude Wischik率先在1988年从AD患者大脑中分离出来的致病蛋白，在当年也引起了极大的轰动，然而，由于学界后来发现了β淀粉样蛋白，而且从基因的层面找到了致病相关性，导致Tau蛋白多年以来一直受冷落（老年痴呆症特效药终于要出现了！真是一部科学和资本的血泪传奇 | 奇点实力派）。然而，在Wischik等人的不断努力之下，Tau蛋白正获得越来越多的关注，而且已经有针对Tau蛋白的AD药物进入III期临床（重磅：阿尔兹海默病「特效药」LMTX临床III期试验结果公布，狐疑重重扑朔迷离 | 奇点实力派）。
这一回Duff和Hussaini团队发现Tau蛋白损害网格细胞，不仅解释了Tau蛋白对AD患者的毒害机制，而且也大大地提升了Tau蛋白在AD中的重要作用。因为Tau蛋白这回动了上帝给动物配的GPS。
很久很久以前，不知道有多久，就一直有个问题困扰着哲学家和科学家，「大脑究竟如何帮我们构建空间意识，并让我们在复杂的环境中找到方向的？」后来这个问题也困扰着AD患者，「我怎么就突然找不到回家的路了？」当然，正常人一直把「找到回家的路」看做理所当然，觉得人就该这样，老马就应该识途。这种思考问题方式的不同，分分钟透露了你是个哲学家还是个普通人。
作为神经学研究人员，1967年还在伦敦大学学院做博士后的John O'Keefe对这个问题也很感兴趣啊。早在上个世纪60年代，O'Keefe还20来岁的时候，他就想要解决心中这个疑惑，「我到底怎么找到回家的路的，为啥不会迷路，我怎么知道自己在哪儿的？」
John O'Keefe
还好O'Keefe是个科学家，他可以从大脑下手，一探究竟。如果他要是个哲学家，要是一直这样问下去，保不齐有一天就会发现找不到回家的路了。
于是，O'Keefe找来了一只小鼠，在小鼠海马体（之前的研究表明，海马体与空间认知有关）里植入了非常灵敏的电极，他要看看，到底小鼠的运动与海马体里的神经元有啥关系。
小鼠和人脑示意图，其中黄色部分为海马体
终于，O'Keefe在小鼠海马体里发现了一种特殊的细胞。当小鼠处在房间的某个特定位置时，海马体中一个特定位置的细胞群会被激活（放电）；当小鼠跑到另一个特殊的位置时，又在海马体另一个地方发现被激活的神经元。O'Keefe当时认为，他应该是在海马体找到了跟位置相关的神经元。这是科学家首次在动物大脑里找到跟位置相关的神经元，当时这个研究发表在影响力并不大的《Brain Research》上(4)。5年之后，O'Keefe再次确认，他在海马体里发现的神经元确实跟位置的认知相关(5)，后来这些细胞就叫做「位置细胞」。
O'Keefe的发现在科学圈和哲学圈都引起了极大的轰动，在随后的时间里，科学家又发现了其他跟位置相关的神经细胞，例如告诉我们头朝向的神经细胞，让我们知道环境边界的神经细胞，等等。直到2003年，布兰迪斯大学Michael J. Kahana和加州大学洛杉矶分校Itzhak Fried首次将O'Keefe发现的「位置细胞」延伸到人体(6)。
然而，刺激海马体里位置细胞的信号是从哪里来的呢？这个问题一直困扰着在O'Keefe实验室做博士后的May-Britt Moser和Edvard Moser夫妇。上个世纪90年代末，离开O'Keefe实验室到挪威科学技术大学任教的Moser夫妇开始攻克这个难题。Moser夫妇在自己的实验室里，不断的重复研究位置细胞，通过对海马体周围脑组织的精准失活处理，他们发现原来点亮海马体内位置细胞的电信号，是从海马体附近的内嗅皮层传出来的(7)。
Edvard Moser（右）和May-Britt Moser夫妇
内嗅皮层也算是个研究禁区，因为在它旁边是个大血管，一不小心就会戳个大窟窿，小鼠会当场毙命。Moser夫妇请教了神经解剖学家，在反复练习之后，终于找到了适合插电极的位置。估计他们没有想到的是，迎接他们的会是一个震惊世界的科研大发现(8)。
黄色海马体附近的蓝色部分为内嗅皮层
在一次例行的实验中，Moser夫妇让内嗅皮层中植入电极的小鼠在一个盒子里自由的奔跑，他们发现内嗅皮层里的神经细胞也会像海马体的位置细胞一样，在小鼠经过某个特定位置时被激活点亮。但是当小鼠跑到其他某些特殊的位置时，这些细胞还会被激活点亮。当小鼠在小盒子里跑一段时间之后，Moser夫妇在电脑上勾画了小鼠内嗅皮层被激活的情况，但是他们看到的是一团重合的图像。这让Moser夫妇很是困惑，因为这些图像看上去好像有一定的规律，但是又不明显。
Moser夫妇拍摄的视频，他们将小鼠运动的视频与小鼠内嗅皮层电信号叠加在一起，似乎有什么规律
就这样，这个问题困扰了Moser夫妇好几个月，直到有一天他们意识到，应该让小鼠在更大的盒子里奔跑。当他们将小鼠放在大盒子里时，他们被震惊了。他们居然从内嗅皮层被激活的神经元里，看到了近乎完美的正六边形(8)。不知道他们那一刻想到了什么。当我知道这一切的时候，我看到了上帝。
在更大的空间观察，并将电信号视频图像抽象画，Moser夫妇在内嗅皮层中发现了网格细胞构成的正六边形。
实际上Moser夫妇实验中用的盒子并不是正六边形的，小鼠内嗅皮层中的正六边形是外界环境在小鼠大脑中的投射。正六边形中所有的点是小鼠对环境坐标的定位，小鼠通过这个对环境形成清晰的认识。经过近10年的潜心研究，Moser夫妇在内嗅皮层中发现了GPS定位系统，他们把这个定位系统叫做网格细胞。他们的这一重要研究成果，于2005年刊登在《自然》杂志上(3)。当时并不清楚这种现象是否存在于人体。
直到2013年8月，时隔8年之后，美国德雷克塞尔大学Joshua Jacobs等人在《自然神经学》撰文称，他们确定人体内也存在网格细胞(9)。这就意味着，当我们在到处闲逛的时候，我们大脑内嗅皮层中的网格细胞正默默地帮我们打坐标。然而，在2015年，O'Keefe团队的Julija Krupic发现，内嗅皮层中的网格细胞并非一直保持正六边形的排列，而是会随着环境几何结构的变化而变化(10)。
由于伦敦大学学院的O'Keefe教授和挪威科学技术大学的Moser夫妇在「发现大脑中形成定位系统的细胞」方面所做的重要贡献，2014诺贝尔奖生理学或医学奖颁发给了他们三位。
到这里你应该已经明白了，在我们大脑里自带的这个GPS系统里，内嗅皮层中网格细胞为我们勾勒了有具体坐标的地图，海马体的位置细胞告诉我们在哪里（就是高德地图里随着我们移动的小圆点）。
据统计，有五分之三的AD患者在发病早期会表现出在街头漫游，迷路的症状。Duff博士说，「到目前为止，还没有人发现Tau蛋白究竟是如何导致AD患者迷路的。」他们在小鼠的内嗅皮层细胞中表达人体的Tau蛋白，他们发现，内嗅皮层细胞中有Tau蛋白的小鼠在对环境的认知上，显著低于对照组小鼠。通过组织学进一步分析发现，Tau蛋白在网格细胞中积累，导致网格细胞受损或者死亡。
「这个研究清晰的显示了Tau蛋白的毒性，」因多巴胺的发现，而获得2000年的诺贝尔生理或医学奖的Eric Kandel说，「这是促进我们认识早期AD的经典研究。」
「这个研究第一次将网格细胞和AD联系起来了，」网格细胞发现者之一的Edvard E. Moser也给予这个研究极高的评价，「这个研究对于我们了解AD的早期发展至关重要。」
不仅如此，Duff团队在2016年底还发现，Tau蛋白可以在大脑内的神经细胞间游走，可以从一个神经元进入另一个神经元(11)。更可怕的是，神经元被激活会加快Tau蛋白的传播，这也意味着时常被激活的网格细胞更容易受到伤害。
Duff博士和Hussaini博士团队的这一发现的意义在于，AD的早期诊断可能因此发生重要变化。这一发现也给了正在开发针对Tau蛋白药物的公司以信心，例如TauRx Therapeutics和AC Immune。同时，也给经颅刺激，深脑刺激和光疗提供了新思路。
参考资料
【1】Fu H， Rodriguez GA， Herman M， Emrani S， Nahmani E， et al. 2017. Tau Pathology Induces Excitatory Neuron Loss， Grid Cell Dysfunction， and Spatial Memory Deficits Reminiscent of Early Alzheimer's Disease. Neuron
【2】Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8
【3】Hafting T， Fyhn M， Molden S， Moser M-B， Moser EI. 2005. Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436：801-6
【4】O'Keefe J， Dostrovsky J. 1971. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Research 34：171-5
【5】O'Keefe J. 1976. Place units in the hippocampus of the freely moving rat. Experimental Neurology 51：78-109
【6】Ekstrom AD， Kahana MJ， Caplan JB， Fields TA， Isham EA， et al. 2003. Cellular networks underlying human spatial navigation. Nature 425：184-8
【7】Moser M-B， Moser EI. 1998. Distributed Encoding and Retrieval of Spatial Memory in the Hippocampus. The Journal of Neuroscience 18：7535-42
【8】Abbott A. 2014. Neuroscience： Brains of Norway. Nature 514：4
【9】Jacobs J， Weidemann CT， Miller JF， Solway A， Burke JF， et al. 2013. Direct recordings of grid-like neuronal activity in human spatial navigation. Nat Neurosci 16：1188-90
【10】Krupic J， Bauza M， Burton S， Barry C， O/'Keefe J. 2015. Grid cell symmetry is shaped by environmental geometry. Nature 518：232-5
【11】Wu JW, Hussaini SA, Bastille IM,Rodriguez GA, Mrejeru A, et al. 2016. Neuronal activity enhances taupropagation and tau pathology in vivo. NatNeurosci 19:1085-92