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包括阿尔茨海默病（AD）在内一系列以tau蛋白病理改变为特征的病，被归类为tau蛋白病（tauopathies）。它们的共同特征是细胞内存在由tau蛋白过度磷酸化聚集而成的神经纤维缠结（NFT）。
从可溶的tau蛋白单体，到不可溶的纤维聚集体，这中间到底发生了什么？
在散发性和遗传性tau蛋白病中，tau的沉积都是以年龄依赖的方式发生的，显然可能存在一些在生命早期起效的细胞因子，可以抑制tau蛋白的错误折叠和聚集。
今日，《科学》杂志发表了来自宾夕法尼亚大学科学团队的一项新研究，研究者们发现了一种三基序蛋白TRIM11，它能以多种方式保护可溶性tau单体不发生错误折叠和异常聚集。在AD患者中，脑内TRIM11水平显著减少。
在三种不同的tau蛋白病模式小鼠、包括常见的AD模式小鼠3xTg-AD中，TRIM11治疗都能够有效抑制tau病理和神经炎症，并改善认知和运动能力。TRIM11很可能成为治疗tau蛋白病的有力靶点。
论文题图
为了维持蛋白质的正常形态和生理功能，生物体内存在固有的蛋白质质量控制系统（PQC），包括回收缺陷蛋白质和多余正常蛋白质的降解途径、防止蛋白质错误折叠和聚集的分子伴侣、以及溶解先前存在的蛋白质沉积物的解聚酶。
三基序蛋白（TRIM）是一类具有环状结构域、B-box基序和卷曲螺旋结构特征的蛋白，TRIM仅存在于多细胞生物中，目前已经发现70余种，有研究表明，TRIM可能参与了PQC。
研究者将目标集中在了TRIM，尝试找到其中调控tau蛋白的关键。
研究者的分析采用了双管齐下的思路——一方面系统地分析几乎所有人类已知TRIM去除培养细胞中tau聚集物的能力，一方面比较AD患者脑组织样本中与正常对照水平差异较大的TRIM。
共培养的tau蛋白是tau P301L，这是一种家族性tau病常见的变异tau蛋白。在所有的75个TRIM中，TRIM10、TRIM11、TRIM55表现出了非常好的效果，几乎降解了所有的tau P301L聚集体。
TRIM10、TRIM11、TRIM55几乎降解了所有的tau P301L聚集体
当使用CRISPR敲除TRIM10、TRIM11或TRIM55，在表达水平不变的情况下，细胞中tau蛋白聚集增加了80-130%。
在敲除、敲低或过表达等实验中，TRIM11均表现出了最强的影响。
接下来，研究者在23名散发性AD患者脑组织样本和14名年龄性别匹配的无已知神经退行性疾病的对照脑组织样本中，比较了TRIM10、TRIM11、TRIM55的mRNA和蛋白质水平。
有趣的是，三者的mRNA水平在两组之间是接近的，而且TRIM10和TRIM55的蛋白水平也变化不大，而AD患者脑内的TRIM11蛋白水平显著下降，降低了约55%。
仅有TRIM11蛋白水平在AD患者中显著下降
与之相伴的，研究者还通过免疫荧光确认了神经元数量的减少。考虑到TRIM11的转录水平并未改变，仅有蛋白水平降低了，说明存在转录后调控机制。
进一步分析发现，这个TRIM11还真不一般，它竟然有三种机制能够调节tau水平。
其一，TRIM11能够与tau蛋白结合，特别是突变tau或过度磷酸化的tau，促进其类泛素化，最终实现蛋白酶体介导的降解。
其二，TRIM11可作为tau蛋白的分子伴侣存在，可以防止tau蛋白的错误折叠和聚集。
其三，TRIM11本身也具有分解tau蛋白的能力，可以溶解预先存在的tau蛋白沉积物。
如此看来，TRIM11还真是对付异常tau蛋白的一步好棋！那么它能否用来治疗tau病呢？
研究者选择了三种模式小鼠：PS19小鼠是一种常见的tau病模型，它表达常见的tau突变体P301L，可逐渐形成tau沉积；给PS19注射预先形成的tau原纤维，以加重疾病表型；3xTg-AD小鼠，它同时表达tau P301L、APP和PSEN1突变。
通过AAV9将TRIM11定向注射至2.5月龄PS19小鼠海马体，在10月龄时分析小鼠大脑病理和动物行为，结果显示经治疗的小鼠脑内tau病变明显减少55%。
同时，小鼠识别新物体的能力也与野生型类似，说明TRIM11治疗避免了长期记忆的退化；小鼠的运动能力较对照组显著好转，但距离野生型仍有差距。
TRIM11治疗保持了小鼠的认知和运动能力
另外两种小鼠中，TRIM11治疗也得到了类似的结果。
研究者还在3xTg-AD小鼠中尝试了脑脊液给药，结果显示小鼠海马体tau蛋白减少了35%，神经纤维缠结减少了50-70%，小鼠的运动能力和认知能力也较对照组更好。
有研究认为，在AD疾病进展过程中，tau蛋白的异常要比Aβ作用更关键，且tau病理是Aβ细胞毒性作用所必须的。以tau蛋白为靶点，将成为治疗AD的有力途径之一。
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参考资料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6696
本文作者丨代丝雨