随着年龄的增长，细胞在生物体内会经历一系列生理变化，包括细胞衰老。细胞衰老是一种特殊的细胞生理状态，可由DNA损伤、氧化应激等细胞应激引发。衰老细胞表现为细胞周期停滞，但未进入凋亡程序，而是会分泌多种因子，包括促炎细胞因子和趋化因子等，这些因子统称为衰老相关分泌表型（SASP）。
衰老细胞在神经元线粒体功能障碍后出现，并在非衰老的胶质细胞中促进脂质积累。这一发现提示了衰老细胞可能通过影响其他细胞的脂质代谢来影响整体大脑功能。
在人类细胞中的研究也支持了这一点。例如，通过辐射处理诱导人类成纤维细胞衰老后，发现降低AP1活性可以减少衰老细胞介导的脂质积累，进一步验证了AP1在脂质代谢中的作用。
近日，Nancy M. Bonini团队在Nature发表了新的研究成果Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation，揭示了细胞衰老与大脑脂肪积累和线粒体功能障碍的关系。
研究结果与结论
这项研究揭示了衰老胶质细胞在果蝇大脑中的形成机制及其对组织功能的影响。研究人员首先通过AP1活性筛选出衰老胶质细胞，发现这些细胞在神经元线粒体功能障碍后出现。利用带有dsRed报告基因的转基因果蝇，研究人员能够通过荧光标记识别出AP1活性高的胶质细胞，并追踪它们在不同年龄段的出现和分布情况。结果显示，随着果蝇年龄增长，AP1+胶质细胞在大脑的特定区域累积，尤其是在天线叶和视叶区域。
图1 AP1+胶质细胞随着年龄的增长而出现，并具有衰老表型
为了进一步理解这些衰老胶质细胞的特征，研究团队利用荧光激活细胞分选技术（FACS）分离出AP1+胶质细胞、AP1-胶质细胞和神经元，并进行了RNA测序分析。结果表明，AP1+胶质细胞具有显著的衰老特征，包括高水平的衰老相关基因表达、细胞周期停滞、代谢活动增加以及DNA损伤增加。此外，AP1+胶质细胞还表现出促进非衰老胶质细胞脂质积累的能力，类似的现象在体外培养的人类衰老成纤维细胞中也得到了验证。
为了验证AP1活性的作用，研究人员通过靶向AP1活性的方法进行干预。他们使用果蝇特定的GAL4-UAS系统，通过表达抑制AP1活性的突变体（如dFosDN）或AP1失活酶（如puc），在不同时间段内干预AP1活性。实验结果显示，减弱AP1活性可以显著减少衰老标志物的表达，延长果蝇的寿命和健康寿命，并减少大脑中的脂质积累。然而，这种干预也带来了大脑中氧化损伤增加的副作用，且未能显著改善神经元的线粒体功能。
图2 抑制胶质AP1活性可以延长动物的寿命和健康寿命
研究还在体外进行了验证。通过辐射处理诱导人类成纤维细胞衰老，研究人员发现，降低AP1活性可以减少衰老细胞介导的脂质积累。这表明AP1在脂质代谢中起到关键作用，并且其活性调控可能成为抗衰老治疗的新靶点。
综上所述，这项研究通过系统性实验揭示了衰老胶质细胞在果蝇大脑中的形成机制及其对组织功能的影响，尤其是与线粒体功能障碍和脂质积累之间的关系。研究结果表明，靶向AP1活性可以作为一种潜在的抗衰老干预策略，尽管这种干预也有其副作用。因此，未来的研究需要进一步探索如何在不增加氧化损伤的情况下，优化这种干预策略，以实现更好的抗衰老效果。
进一步研究衰老细胞在大脑中的形成机制及其对脂肪代谢和线粒体功能的具体影响，有助于开发更加精准的抗衰老策略。探索如何在不增加氧化损伤的情况下优化靶向AP1活性等干预措施，以实现更好的抗衰老效果。
研究其他潜在的抗衰老靶点，如线粒体相关基因和信号通路等，以全面揭示细胞衰老和年龄相关疾病的分子机制。
原文地址：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07516-8