为了探索应激反应如何诱导线粒体自噬，加州理工学院David C. Chan团队在Molecular Cell上发表题为The HRI branch of the integrated stress response selectively triggers mitophagy的研究性论文。
一、综合应激反应（ISR）概述
综合应激反应（ISR）是一个保守的细胞监测系统，含有四个分支，包括HRI（heme-regulated inhibitor）分支，对不同的细胞应激做出反应。在感知应激时，每个分支都有一个中心激酶，通过磷酸化真核起始因子2（EIF2）的α亚基来抑制EIF2，由此导致的EIF2活性的降低介导了两个结果——整体蛋白质翻译的减少和选择性应激蛋白的表达增强。
二、HRI分支与线粒体自噬的关系
最新的研究由David C. Chan团队发表在《Molecular Cell》上，揭示了HRI分支在选择性触发线粒体自噬中的关键作用。这一研究通过全基因组筛选，发现ISR的HRI分支可以选择性诱导线粒体自噬。
HRI分支的激活：研究表明，HRI分支的激活导致磷酸化的EIF2的线粒体定位，这足以诱导线粒体自噬。HRI重利用通常用于翻译起始的机制来触发线粒体自噬，以此应对线粒体损伤。
线粒体自噬的触发：HRI分支的激活不仅影响线粒体自噬的触发，还涉及线粒体自噬的具体过程。例如，HRI的药理激活导致高度依赖于HRI的线粒体自噬的剂量依赖性增加，而HRI基因敲低则会破坏药物诱导线粒体自噬的能力。
三、HRI分支与线粒体自噬的分子机制
磷酸化的EIF2的线粒体定位：HRI的激活导致磷酸化的EIF2（p-EIF2）的线粒体定位，这是触发线粒体自噬的关键步骤。免疫荧光实验显示，HRI激活后，p-EIF2与线粒体膜标记物TOM20明显共定位，这表明p-EIF2在线粒体上的积累是线粒体自噬的信号。
线粒体自噬的后续过程：虽然HRI激活触发了线粒体自噬的起始，但线粒体自噬的后续过程（如线粒体膜的裂解、线粒体成分的降解等）仍需其他因素的参与。这包括其他线粒体自噬受体（如Nix/BNIP3L、FUNDC1等）和自噬相关蛋白（如ATG蛋白家族）的参与。
线粒体自噬相关途径HRI的综合应激反应（ISR）驱动线粒体自噬的研究揭示了细胞在面对线粒体损伤等应激条件时如何通过HRI分支选择性触发线粒体自噬来维持细胞稳态。这一发现不仅为我们理解线粒体自噬的分子机制提供了新的视角，也为线粒体相关疾病的治疗提供了新的思路。