2024年6月13日，德克萨斯大学西南医学中心Ralph DeBerardinis研究团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Electron transport chain inhibition increases cellular dependence on purine uptake and salvage的论文，揭示了细胞如何通过重新编程嘌呤代谢途径来应对线粒体呼吸的缺陷。
接下来，我们来总结下关键点。
研究发现：
线粒体呼吸缺陷的影响：
线粒体呼吸相关基因的突变会导致代谢异常，引发包括神经系统疾病、自身免疫疾病和癌症等多种人类疾病。
线粒体电子传递链的阻断导致细胞内能量供应不足，进而影响到细胞的正常代谢。
嘌呤代谢途径的重新编程：
细胞在面临线粒体呼吸缺陷时，会重新编程其嘌呤代谢途径以应对这种压力。
研究团队在来自多个线粒体缺陷疾病患者的成纤维细胞中进行了代谢组生物信息学分析，发现除了三羧酸循环之外，嘌呤代谢是对线粒体稳态扰动反应最强的途径之一。
具体机制：
抑制新生嘌呤核苷酸的合成：研究团队使用稳定性同位素示踪实验（如带有13C标记的葡萄糖和15N标记的谷氨酰胺），发现线粒体呼吸缺陷抑制了新生嘌呤核苷酸的合成。
增强嘌呤的回收：通过15N标记的次黄嘌呤同位素示踪实验，发现电子传递链缺陷的细胞中嘌呤回收（purine salvage）增强。
HPRT1的作用：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT1）在电子传递链正常的细胞中作用有限，但在线粒体呼吸受损时变得至关重要。
与人类疾病的关系：
在非小细胞肺癌患者中，癌细胞中的HPRT1表达量通常高于正常的肺组织，这表明嘌呤回收在非小细胞肺癌生长中起重要作用。
HPRT1的高表达与患者较低的生存率呈显著正相关。
德克萨斯大学西南医学中心的研究清晰地揭示了细胞在面临线粒体呼吸缺陷时，会通过抑制新生嘌呤核苷酸的合成和增强嘌呤的回收来重新编程其嘌呤代谢途径。这种适应性反应对于维持细胞的正常代谢和功能至关重要，同时也为我们理解线粒体疾病和相关人类疾病的发病机制提供了新的视角。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.05.014