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既往大量研究证实，在2型糖尿病的治疗中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可在降低血糖、体重的同时，为患者带来心血管健康方面的获益。与此同时，部分临床试验的结果也显示，在不同人群之间GLP-1受体激动剂的疗效和副作用存在一定差异。
近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Diabetes & Endocrinology发表重磅药物基因组学研究，明确了与GLP-1受体激动剂降血糖疗效相关的遗传变异。研究人员指出，当前这项研究系“目前为止关于GLP-1受体激动剂降糖疗效的首个、大规模、基于候选基因的全基因组分析研究”。
截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
在当前这项全基因组分析研究中，研究人员共纳入4项前瞻性观察性队列（DIRECT、PRIBA、PROMASTER以及GoDARTS）、2项随机临床试验（HARMONY以及AWARD）中的2型糖尿病成人患者（年龄≥18岁）。这些患者基线HbA1c≥7%，并接受GLP-1受体激动剂治疗。
研究主要终点为开始GLP-1受体激动剂治疗后6个月内HbA1c的降低水平。此外，研究人员还分析了GLP1R的不同遗传变异形式，并通过全基因组关联研究、基因负荷检验对其影响作用进行评估。
总体而言，分析共纳入4571例成人患者，其中约2140例（47%）患者为女性。研究显示，GLP-1受体激动剂的降血糖疗效（基于HbA1c评估）差异与两种遗传变异显著相关：GLP1R rs6923761G→A（Gly168Ser）和ARRB1低频变异。
图片来源：123RF
GLP1R rs6923761G→A（Gly168Ser）：GLP1R rs6923761（Gly168Ser）与GLP-1受体激动剂的降血糖疗效呈现负性相关，具体而言，每个丝氨酸等位基因拷贝可导致HbA1c降低幅度减少0.08%。
ARRB1变异：四种形式的ARRB1变异与GLP-1受体激动剂的降血糖疗效呈现正相关。这些变异包括：rs140226575G→A（Thr370Met）、rs78979036G→A（Thr275Ile）、rs58428187T→C（Ile158Val）以及rs78052828T→C（Gly411Ser）。值得关注的是，低频rs140226575变异为驱动GLP-1受体激动剂产生疗效差异的主要变异。
结合这两种遗传变异所带来的影响，约有4%（伴有ARRB1变异）接受GLP-1受体激动剂治疗的患者，其HbA1c能额外降低30%，与此同时，约有9%（伴有GLP1R变异）的患者接受GLP-1受体激动剂治疗将取得较差的疗效。
研究人员强调，根据当前发现，携带ARRB1变异的患者或应尽早开始接受GLP-1受体激动剂治疗，这部分人群降血糖获益程度或将更高。
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参考资料
[1] Adem Y Dawed et al. Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00340-0
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