“醉”译献｜非心脏手术后轻度急性肾损伤与远期肾功能障碍相关：一项回顾性队列研究

2020-09-22 07:00#1 标记1

北京大学深圳医院麻醉科黎莉娜（译）吴新海（审）

背景
急性肾损伤(AKI)的终末期肾病(RIFLE)分期标准（风险、损伤、衰竭、丧失和终末期肾病），以及AKI的改善全球预后(KDIGO)分期标准都是根据肌酐增加和尿量来定义的。这两种方法在内科患者中都得到了很好的验证。据报道，AKI延长了住院时间，增加了再入院时间；还增加了医疗费用、脓毒症发生率和患者死亡率。然而，关于AKI结局的大部分数据来自住院的内科患者、重症监护病房患者或创伤患者。
按照惯例--但没有其他理由--术后肾损伤仅用肌酐来定义。困难之一是肌酐在手术后会因为脱水或手术肌肉损伤而升高，这两种情况都不一定具有预后意义。更困难的是，几乎所有的术后AKI都是I期，这大多代表着“风险”而不是损伤；II期损伤并不常见，III期损伤更少见。尽管如此，这三个阶段都统称为AKI，忽略了不同期在发病率和严重程度上的明显差异。例如评估各种暴露（术中低血压、围手术期贫血和术前使用可乐定或阿司匹林）与术后AKI之间的关系的研究，也没有对AKI进行分期。
在每年接受手术的3亿患者中，有7%到13%会出现术后AKI。心脏和腹部大手术后的风险相似。术后AKI与各种短期和远期并发症的风险增加有关，但AKI是否介导风险尚不清楚。同样，术后AKI患者的死亡率似乎增加，但这一证据依赖于对AKI的不同定义，通常考虑到晚期和严重的肾损伤。
因此，我们评估了术后轻度AKI的远期预后，预测术后AKIⅠ期患者和无AKI患者的远期肾脏结果没有差异。该研究的目的是描述外科患者术后1-2年遭受不同程度AKI的肾脏状况和死亡率。我们还检验了最初的假设，即有和没有I期AKI的成年人远期肾脏损伤的风险相似。其次，我们对有和没有术后I期AKI的患者的2年死亡率进行了相似性检验。
材料和方法
在得到克利夫兰诊所机构审查委员会(俄亥俄州克利夫兰)的批准并放弃知情同意的情况下，我们对2005年1月至2015年12月期间在克利夫兰诊所主校区接受非心脏手术并至少住院一晚的18至85岁成年人进行了回顾性分析。为了减少失访偏倚，我们只纳入主要地址在克利夫兰诊所周围七个县(凯霍加、洛雷恩、麦地那、顶峰、波蒂奇、吉奥加和莱克)中的一个县的患者。只有当手术患者在前3个月、术后最初7天和术后1至2年期间进行血浆肌酐测定时，手术才包括在内。
我们排除了术前慢性肾脏疾病(附录1)、脓毒症和泌尿生殖系统手术(附录2)的患者。我们还排除了在最初的术后1年内再次手术的手术，除非在随后的手术之前已经存在肾损伤，或者随后的手术是为了解决新的肾损伤(例如，动静脉瘘以促进血液透析)。
我们据KDIGO倡议标准，根据术后肾损伤的程度来定义暴露组。正如Walsh和他的同事先前修改的那样，我们忽略尿量，将获取最高测量肌酐浓度的窗口延长到7天，以更好地描述术后时间，然后将手术后一周的最高肌酐浓度与术前最新的浓度进行比较。出于分析目的，我们先验地决定将第二阶段和第三阶段AKI合并。
我们的主要结局是远期的肾脏损伤，定义为手术后1-2年内可用的最高肌酐浓度与最接近术前的肌酐浓度的差值。根据KDIGO标准中采用的类似阈值对远期肾脏结果进行分期：无肾损伤(肌酐升高小于0.3 mg/dl且小于基线的1.5倍)；轻度损伤(肌酐升高至少0.3 mg/dl或为基线水平的1.5至1.9倍)；中度损伤(肌酐为基线的2.0至3.0倍)；或严重损伤(升高至基线的3.0倍或肌酐水平至少4 mg/dl或依赖肾脏替代治疗)。尽管我们分阶段报道了远期肾损伤，但正式的分析是基于两种结果，并包括任何有轻度或更严重的远期肾损伤的人。
通过使用SAS程序proc MI和proc MIANALYZE对五个补偿数据集进行多变量推算，对丢失的混杂值(合并症[0.1%]、种族[0.02%]、基线血红蛋白[0.3%]、体重指数[0.3%]和吸烟状态[2%])进行推算，以聚合这五个推算数据集的结果。归因模型是基于表1中列出的所有变量，以及死亡率和术前7天、术后1至2年的肌酐水平。
对于主要假设，我们检验了两个研究组(术后I期AKI与无术后AKI)在远期肾损伤方面缺乏相关性(即相似性或等效性)。我们先验地将临床上最小的重要差异定义为两组间预后几率的相对差异大于20%。我们选择Δ是基于临床判断。
我们建立了以1-2年肾损伤状态为结果变量的多变量Logistic回归模型。由此得出的优势比估计了I期AKI组与没有术后AKI的患者远期损伤(KDIGO期I、II或III期)的相对几率。针对表1中列出的预先定义的潜在混杂变量对Logistic回归模型进行了校正，报告了相应的优势比和95%的CI。因此，如果优势比的95%可信区间在0.83和1.2之间(对应于结果对数优势的±20倍变化；0.83和1.2的优势比在对数尺度上对称，0.83和1.2的优势比在对数刻度上对称)，我们才会声称没有相关性(即，术后AKI的I期患者与没有AKI的患者远期肾损伤的几率相似)。
我们进行了类似于初步分析的析因敏感性分析，同时只包括选择性手术。我们还使用时间到事件建模的方法进行了一项析因敏感性分析，以说明患者之间随访时间的差异。特别是，使用多变量Cox比例风险回归模型分析了术后肾脏状况与远期肾脏预后的关系，与初步分析一样，调整了所有预定义的潜在混杂变量。患者在他们最后一次记录肌酐浓度时进行了审查。
我们的次要假设是通过生存分析来检验轻度术后肾损伤(术后I期AKI与无术后AKI)与术后2年内死亡率之间的无相关性(即相似性或等效性)。我们对32,158名患者进行了较大规模的队列生存分析，其中包括没有1-2年随访肌酐记录的患者(图1)。在分析时观察到了活着或失去随访的患者的不完整死亡率数据；这些患者在最后一次到克利夫兰诊所随访时被审查。

图1
具体地说，采用多变量Cox比例风险回归模型分析术后肾脏状况和死亡率的关系，该模型适用于经过审查的时间到事件结果，并调整了表1中列出的预先定义的潜在混杂变量。比例风险的假设被以图形方式评估；报告了风险比和95%的顺应性。通过测试对应于术后AKI状态(I期AKI与无AKI)的死亡率风险比是否在预先定义的范围内来评估该假设。当危险率95%可信区间在0.83~1.2之间时，在0.05的显著性水平上缺乏关联性(即相似性)，相当于死亡率对数危险度变化±20%。

表1
在考虑了最初的研究结果后，我们还进行了特别比较，以确定术后I期AKI是否与术后II期和III期AKI相比，具有更好的远期初级和次要结果。我们构建了类似于一级和二级分析的多变量Logistic回归和多变量Cox比例风险回归模型，并报告了基于模型的P值和估计值，以及95%的顺应性。
为了通过排除1到2年内没有肌酐水平的病例来评估引入我们分析的潜在失访偏倚的程度，我们进行了一项特别的探索，比较了分析中使用的患者和由于缺乏远期肌酐测量而被排除的患者的基线和手术特征。我们考虑了2005至2015年间所有符合条件的患者。在计划这项研究时，我们预计将有来自克利夫兰周围7个县的约5万名患者进行远期肌酐测量。其中，基于我们过去对类似患者的研究，我们预计47,500名患者(95%)不会有术后AKI，1,850名(3.7%)将会有术后I期AKI。假设我们将能够匹配3200名患者(N=1600名I期AKI患者)，这个样本在0.05显著性水平上将仅提供约10%的效能来检测比较术后I期AKI患者和没有术后AKI的患者之间的“无关联”(即等价性)，假设在没有AKI的患者中，优势比为0.83和1.2，真实优势比为1，远期肾功能障碍的发生率为0.5%。认识到我们很可能在主要和次要假设上都力不从心，我们继续进行分析，因为我们的主要目标是描述性的：报告不同程度的术后AKI患者的远期肾功能障碍和死亡率。我们进一步注意到，观察到的这种关联的优势比CI为2.0到3.0，这是对利益关系的相当精确的估计。用于64位Microsoft Windows的SAS统计软件版本9.4(SAS Institute，USA)用于所有统计分析。
结果
在59,363名可用患者中，我们能够分析来自15,621名患者的数据。排除的原因详见图1，术后或远期肌酐浓度数据的缺失和基线肾功能障碍是排除的主要原因。
术后Ⅰ期AKI发生率为523例(3%)。仅有76例(0.5%)术后AKI为II期或III期。不同组别的人口统计学、基线和手术特征详细见表1。
就远期肾脏损伤而言，术后I期AKI的患者与没有术后AKI的患者并不相似，优势比(95%CI)为2.4(2.0至3.0；表2)。在523例术后I期AKI患者中，194例(37%)术后1-2年仍有轻度或中至重度肾损伤，而未发生术后AKI的患者中这一比例为14%(图2)。14782例择期手术的敏感性分析结果与初步结果基本一致，优势比(95%CI)为2.5(2.0~3.1)。用事件发生时间进行敏感性分析得出相似的结果：术后I期AKI患者与无AKI患者相比，远期肾功能不全的风险比(95%CI)为1.9(1.6~2.2)。对I期和II/III期AKI进行比较后的分析发现，远期肾脏结果没有差异，调整后的优势比(95%CI)为1.0(0.6比1.8；优势P=0.94；表2)。

表2
对于2年死亡率的次要结果，我们发现AKI状态(Ⅰ期AKI患者与无AKI患者比较)相似，估计的危险比(95%CI)为1.0 4(0.93~1.16)，下限和上限Δ值的等效性P<0.025，CI在预定的增量0.83和1.2之间(表3)。析因分析发现I期与II/III期AKI患者术后死亡率无差异(优势P=0.34；表3)。

表3
补充数字内容1(http://links.lww.com/ALN/C157)描述了分析中包括的患者与因缺少1至2年肌酐测量而被排除在外的患者的比较。虽然在许多特征上具有可比性，但纳入的患者更有可能年龄更大，美国麻醉学家协会(ASA)的身体状况评分更差，高血压和血脂异常也更显著。
讨论
与我们最初的假设相反，我们发现超过四分之一的术后I期AKI患者在1到2年后仍然有轻微的肾损伤，11%的患者有更严重的损伤。一共有1/3的I期AKI患者在术后1-2年有肾损伤，这表明即使术后肌酐轻度升高也有相当重要的预后意义。因此，与没有术后AKI的患者相比，术后I期AKI的诊断使术后1-2年发生肾损伤的几率增加了一倍以上(图2)。
在术后有II期或III期AKI的患者中，只有12%的患者在1到2年后仍被分类为II期或III期AKI。然而，29%的人仍然有轻微的伤害。有趣的是，II期和III期AKI的远期预后与I期AKI相当。因此，I期AKI与更严重的术后肾损伤几乎一样可以预测远期肾功能不全。
我们对死亡率的二次分析显示，术后I期AKI患者与无AKI患者相似，风险比(95%CI)为1.04(0.93至1.16)。因为95%的可信区间在预先定义的等值范围内，所以统计结论是两组之间的死亡率是相似的。AKI术后I期与II/III期的病死率差异无统计学意义(P>0.05)。术后AKI对死亡率的影响很小或没有，这也许并不令人惊讶，因为至少在一段时间内，肾功能衰竭是可以安全治疗的。然而，这些结果是基于相对较少的死亡人数，因此应谨慎考虑。
我们选择了被广泛接受的KDIGO标准来定义暴露(急性术后肾损伤)和结果(1到2年后的肾损伤)。KDIGO分级系统是由一个肾脏病共识小组开发的，最近被围手术期医学标准化组在肾终点上推荐用于术后肾损伤的诊断。与以前的围手术期分析一样，我们延长了相关的血浆肌酐升高捕获时间，从受伤后48h延长至术后7d。
开发KDIGO分期系统是为了评估急性肾损伤，而不是作为远期肾功能或损伤的衡量标准，但使用类似的标准便于随着时间的推移进行比较。这种方法的固有假设是，与没有AKI或损伤得到缓解的患者相比，肌酐水平相似或在术后1-2年肌酐更高的急性术后肾功能不全的患者病情更差。
我们的研究设计要求纳入术后1-2年肌酐测量的患者。许多患者来到克利夫兰诊所接受特定的治疗，通常是手术治疗，然后回到他们的初级医疗保健提供者那里进行常规的远期随访。除了极少数例外，区域外的提供者不是诊所系统的一部分，我们无法获得后续的实验室价值。为了限制这种失访偏倚，我们将我们的分析限制在居住在克利夫兰周围七个县的患者身上。大约70%的克利夫兰诊所外科患者生活在这七个县，因此他们很可能在克利夫兰诊所网络内接受远期医疗随访。我们可以获得在该网络内获得的任何化验值。然而，一些患者肯定会被排除在外，因为他们的随访是在诊所的系统之外进行的，无论他们是否有肾脏损伤。
另一个数据缺失的原因是相对健康的患者可能在术后1到2年内没有肌酐评估的指征。几乎一半的符合条件的患者被排除在外，因为术后1到2年的肌酐测量丢失。我们的事后分析证实，这些患者与我们分析中的患者大体相似，包括非常相似的术后肾脏状况，稍微减少了对失访偏倚的担忧。然而，我们纳入的患者年龄稍高，ASA分级高，并且更有可能患有高血压和血脂异常。
最后，我们的初步分析使用了术后1到2年观察到的最差肾脏状况的结果，因此对于实际使用的肌酐值，患者之间的随访时间略有不同。在分析AKI的序贯结果时，我们没有考虑不同的随访时间。由于我们确实一直使用术后1至2年观察到的最严重的肌酐，会导致在比较出现一些偏差。
总而言之，术后I期肾损伤(肌酐至少增加0.3 mg/dl或为基线水平的1.5-1.9倍)的四分之一患者在1-2年后仍有轻度损伤，11%的患者有更高的肾损伤分期。因此，在I期肾损伤的患者中，有1/3的患者在手术后1-2年内发生了肾损伤。因此，术后I期损伤的患者与无术后肾损伤的患者相比，发生远期肾损伤的优势比(95%CI)为2.4(2.0~3.0)。所以，我们得出结论，非心脏手术患者术后恢复期，即使是出现与I期肾损伤相对应的术后血浆肌酐轻度升高，也与术后1-2年的肾功能恶化有关，因此1期肾损伤可以被认为是临床上重要的围术期结局。
（文献来源：Turan A, Cohen B, AdegboyeJ, et al. Mild Acute Kidney Injury after Noncardiac Surgery Is Associated withLong-term Renal Dysfunction: A Retrospective Cohort Study.Anesthesiology. 2020;132(5):1053-1061.）

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