“醉”译献｜非心脏手术术后低血压与心肌损伤的关系

2020-09-26 20:00#1 标记1

北京大学深圳医院麻醉科李秀峰（译）吴新海（审）

研究背景
术后心肌损伤很常见，是严重的术后并发症，且预后不良。术中低血压已得到越来越多的研究，并被认为是术后心肌损伤的主要病因，可能是由于氧供与氧耗不平衡，导致器官灌注不足。然而，大多数研究术中低血压和术后不良后果的研究并未包括或考虑术后早期的低血压。在手术期间，患者会受到持续的血液动力学监测，并有足够的机会进行干预。在病房中，每隔4-6h对患者进行一次监测，在此期间低血压可能不会被注意到，也可能持续很长时间。最近的研究已经证实，术后低血压与心肌损伤和MI有关，尽管围手术期低血压的定义仍然面临挑战，目前有140多种定义，迄今为止尚无国际共识，但术后器官损伤似乎和低血压严重性和持续时间有关。但由于术后血压监测不频繁和/或术后低血压定义不清，对低血压特征的文章报道有限。因此，为了更详细地探讨非心脏手术术后24h内低血压是否和心肌损伤有关，来自荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的Victor G. B. Liem等学者进行了1项单中心观察性队列研究。这项研究已经获得机构委员会的批准，并且根据当地回顾性性研究的规定无需知情同意。由于这个研究是观察性的特征无需申请注册，因此不受《荷兰医学研究人类受试者法》约束，符合《赫尔辛基宣言》，并且本研究符合观察性研究的《流行病学观察性研究报告》（STORBE）标准。
研究方法
纳入的患者为2012年7月到2017年7月纳入的标准是年龄60岁以上行中到高危险的非心脏择期和急诊手术，预期术后住院时间至少为24h的患者。排除标准：术后8h内转到普通病房、术后3d内修改手术治疗方案、无法进行围手术期血流动力学监测或者术后无法获得高敏感性肌钙蛋白T。在术前门诊选择符合临床指征的病例，麻醉医生根据手术的类型（例如颅脑手术，腹部大手术）或者严重的合并症情况决定患者术后是否纳入高度依赖病房，选择纳入高依赖病房的患者进行分析。主要结局为术后3d内高敏肌钙蛋白T峰值达到50ng/L以上，术后MI和30d全因死亡率作为次要结局。
在门诊对患者的基线特征数据进行采集，包括年龄、性别、手术类型、急诊，高血压，胰岛素依赖型糖尿病，慢性阻塞性肺疾病，心肌梗塞病史，冠状动脉疾病，充血性心力衰竭，脑血管疾病疾病和外周动脉疾病，还包括术前使用的药物，包括β受体阻滞剂，他汀类药物，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙通道阻滞剂，利尿剂，阿司匹林和口服抗凝药。同时术后回顾性地从电子病历存储数据库中获得了其他围术期相关信息，包括术前、术中、术后的血压信息。术前的血压为从门诊或者病房获得的无创血压，术中的血压为间隔1min的有创血压或者间隔1-5min的无创血压。术后在高度依赖病房间隔1-15min测量有创或者无创血压。在术后第1d、2d、3d常规测定高敏肌钙蛋白T，术后3d内高敏肌钙蛋白T峰值达到50ng/L及以上被定义为心肌损伤。数据获得后，进行数据的分析和编写统计，同时在研究前进行统计学效力计算。连续变量以中位数或者以均数标准差表示，分类变量以数字和百分比表示，用直方图和Q-Q散点图来检验患者基线特征是否符合正态分布，同时选择多个MAP阈值（50-75mmHg，以5mmHg递增）来确定术后心肌损伤的阈值，并评估术中和术后MAP阈值之间的差异。使用Mann-Whitney U检验来检验低血压暴露和术中、术后心肌损伤的关联。然后计算患者和时间相关的不同低血压暴露的特征，包括累计分钟数下的最低MAP，低血压持续时间，低于MAP阈值下的面积和低于MAP阈值下时间加权的平均MAP值。最低MAP被定义为；患者在整个术中或术后至少1、5、10、15、30、60、120、240min的累积持续时间的最低MAP；持续时间定义为：患者血压低于MAP阈值的时间；低于MAP阈值的面积被定义为：MAP阈值定义为阈值以下的深度乘以持续时间，以mmHg•分钟表示，即低血压的严重程度。为了解释围手术期持续时间的差异并假设测量值不等距，计算了以mmHg表示的MAP阈值下的时间加权平均值，定义为面积除以术中或术后期间的总时间。我们将主要暴露定义为所选MAP阈值下的持续时间（以min为单位），而MAP阈值下的面积和时间加权平均MAP值作为其他暴露。术中和术后低血压的发生率以在累计持续时间内低于MAP阈值的患者百分比来表示。为了确定术后心肌损伤风险开始增加的MAP阈值，绘制了基于最低MAP的估计概率图，并使用调整后的二项式Logistic回归模型进行了检查。累积分钟数下的最低MAP和心肌损伤的关系用限制性立方样条进行分析，使用单变量和多变量logistic回归分析来评估术中和术后低血压与心肌损伤的关联。
研究结果
在纳入研究的1710例病例中一半以上的患者中（53％）高敏感肌钙蛋白T在术后第1d出现高峰，30%术后2d出现，17%术后3d出现。238位患者（14％）发生了心肌损伤。其中，有52例（22％）被定义为MI，而20例（8％）在30d内全因死亡。术中低血压暴露的持续时间、面积、在MAP阈值下的时间加权平均MAP值与患者是否有心肌损伤无统计学差异（除MAP阈值75 mmHg之下的持续时间外，所有患者均P> 0.05；）。与术中相比，在MAP阈值均在50至75 mmHg的情况下，术前有心肌损伤患者术后低血压持续时间要长于没有术前心肌损伤的患者（P <0.001）。同样，在所有阈值下，术前有心肌损伤患者术后低血压暴露面积和阈值下时间加权平均MAP值高于术前没有心肌损伤的患者。在1min和4 h的两个累积持续时间内，MAP降低至75mmHg阈值以下，心肌损伤的可能性增加。术后最低的MAP的累积时间越长，则心肌损伤的风险成倍增加。术中低血压和术后低血压的关联在所有的模型中没有统计学意义。在调整潜在混杂因素后，术后血压低于75mmHg阈值的持续时间和心肌损伤有关（见原文图3），并且将术中低血压加入到模型中依然依然有统计学意义。调整后的第四分位数95%CI是2.68(1.46-5.07)。同时，在75mmHg阈值下，其它的低血压特征，面积、时间加权的MAP值无论是否调整有相似的结果（见原文表3）。在对阈值MAP进行时间分类后，发现超过4h血压低于75mmHg（调整后的OR 2.18；95CI%，1.37-3.51，Ｐ=0.001）和心肌损伤有关（见原文表4）。基于审稿人的问题该研究进行了进行多个析因分析和敏感性分析，认为是术后低血压而不是术中低血压与心肌损伤有关。

讨论
这项研究和之前研究不同的是，通过探索多个MAP阈值而不是单一的阈值来定义术后低血压，目前，对术后低血压的定义尚未达成共识，绝对血压阈值和相对血压降低百分比都被被很多研究作为心肌损伤的预测指标。这项研究为了方便临床解释，使用绝对MAP阈值进行分析。另外不同的是，在术后间隔1-15min频繁的测量血压；更重要的是能够量化许多低血压的特征，因为心肌损伤是低血压严重程度和持续时间相互作用的结果。低于MAP阈值的面积表示的严重程度和时间加权的平均MAP值和持续时间相比，更增加了分析的统计学效力。这项研究的结果证实了之前的研究结果，术后的最低MAP和术后高敏肌钙蛋白的水平升高有相关性。在之前发表的VISION的子研究中，观察了术前停用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的效果，将术后低血压作为次要目标。同样，POISＥ－2研究分析了术后低血压和MI的关系。在这两项研究中，都将术后0-3d需要干预的无论任何时长的血压低于90m mH g定义为术后低血压。在VISION的子研究中，术后低血压的发生率为19.5%，并且和非心脏手术术后心肌损伤有关。在POISE-2研究中，有32%的患者出现了术后低血压，并且低血压每增加10min都会增加术后MI的风险。与我们的研究比较，这两项实验中术后低血压的发生率偏低，分析其原因为：两项实验的纳入的患者中包括年轻人和健康人群，没有频繁的检测血压，用第四代低灵敏度的肌钙蛋白T抗体试剂。
有意思的是，该研究并没有得出术中低血压和术后心肌损伤的有相关性的结论，这点与之前的研究不一致；这可能由于选择和治疗的偏倚有关：选择65mmHg作为阈值可能对于这个的队列研究太高，因为改研究中的患者在高依赖病房被更积极的治疗。然而在VISION子研究中，在对术后低血压进行调整后，发现非心脏手术术中低血压和心肌损伤之间的关系无统计学差异。同样，在POISE-2子研究中，对术后低血压调整后，同样发现术中低血压每增加10min和术后心肌损伤没有关系。这些结果和我们的研究的结果相符，进一步证明了术后低血压和心肌损伤有关。患者术中低血压也可能出现术后低血压，之前术中低血压和心肌损伤的研究中，可能掺杂了术后低血压混杂因素。由于围术期影响血压的因素的复杂性，观察到的低血压是否是难治的，是否是不良结局的直接因素，是否是一个潜在疾病的症状，或者是否是心功能不全的标志尚不清楚。不管任何原因，术后低血压和心肌损伤相关，并且在模型中加入术中低血压，得出了相似的结果。在最新发表的INPRESS研究，观察术后早期个体化的血压管理是否可以导致少的术后器官功能障碍，结果发现，和我们的研究结果相比，心肌损伤或者MI的发生率在高危人群中非常低（0.003%）。这也可能和缺乏系统的高敏肌钙蛋白检测有关。但是，如果术后血压管理可以预防围术期器官损伤，那么术后管理也可能改善患者的术后结局。
同时，研究者也指出研究中存在一些局限性。第一：记录频繁的术后血压数据来自高依赖病房，选择的数据来自高危险人群。并且数据来自同一个医院，限制了研究的普遍性。第二：因为术中和术后血压的读取是实时显示在屏幕中，并且对临床工作人员可见，没有考虑到一些血压的记录是经过临床判断的。因为没法对临床数据进行确认和验证，因此经过筛选的数据的失真依然存在。第三：我们没有考虑到静脉液体、吸入麻醉、升压药和血管活性药物，这些因素对术中低血压的影响。第四：无法获得术前高敏肌钙蛋白和测量的精度，因此，无法确认患者术后肌钙蛋白升高的程度；第五：和所有的观察性数据一样，虽然我们调整了潜在的混杂因素和进行多次敏感性分析，考虑到心肌损伤在术后没有严重低血压的患者依然常见，因此，偏倚和其它的未预计到的混杂变量应该被考虑到。
结论
非心脏手术术后24h内低血压在高度依赖病房很常见。并且当血压低于75mmHg阈值和心肌损伤有关。同时，在多个血压阈值下，术后低血压的多种特征以及长的持续时间与术后心肌损伤独立相关。
（文献来源：Liem Victor GB,Hoeks Sanne E,Mol Kristin H J M et al. Postoperative Hypotension afterNoncardiac Surgery and the Association with Myocardial Injury.[J].Anesthesiology, 2020, 133: 510-522.）

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