“醉”译献 | 多种药物过敏：围手术期处理的建议

2020-12-10 07:00#1 标记1

编译：广东医科大学附属医院谭秀娟新青年编译组王会月
有过敏症史、过敏史或哮喘患者更容易发生危及生命的过敏反应。因此，对于有多种药物过敏史（MDA）的患者，手术前应进行过敏性评估。药物过敏，作为围手术期发生严重事件的原因之一，是麻醉医师关注的热点问题。麻醉期间经常使用肌松药，是围手术期过敏反应最常见的原因之一。据估计，50%的围手术期过敏反应是由它们引起的。抗生素和明胶类液体是跑排名紧随其后的的两类易导致过敏的药物。异丙酚的过敏反应是罕见的，其发生率为1:60000。虽然术中药物过敏反应是罕见的，但它占全麻期间死亡人数的4.3%。本指南重点讨论了MDA的病理生理学、术前评估、麻醉注意事项以及对有MDA病史的病人在麻醉过程中对过敏反应的预防和处理。
引言
药物过敏反应是一个通用术语，用来描述非过敏体质的患者在一定剂量的药物作用下出现的客观症状的总称，这些药物通常不会引起不良反应。包括药物过敏反应和假性变态反应。药物过敏反应是一种由药物引起的免疫反应。根据发病的细胞和分子机制，一般分为四类: 1） I型变态反应是由IgE激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞介导的过敏性反应；2）II型变态反应是与IgG介导的与细胞破坏有关的延迟反应；3）III型变态反应是由IgG药物复合物和补体系统激活介导的；4）IV型变态反应是由T细胞活化引起的迟发性超敏反应。IV型变态反应被认为是最普遍的反应类型。IV变态型反应的致命病症之一是中毒性表皮坏死松解症（TEN），其中CD8+T细胞被激活，然后主要通过颗粒溶素导致细胞破坏。严重的药物过敏虽然可能致命，但相对来讲并不常见。药物过敏的患病率因具体药物而异。例如，青霉素过敏是被报道最多的药物过敏，高达10%的病人被报道发生不同程度的青霉素过敏。据估计，所有住院患者中发生药物过敏者占3-5% . 然而，药物过敏的总体患病率很难衡量。这是因为许多患者对于自己存在药物过敏并不知情，而另一些患者在童年时被误认为对某些药物过敏，并到成年后依然被标记。药物过敏的危险因素包括药物因素和本体因素。由青霉素、阿司匹林和磺胺类药物引发的过敏反应约占80%，然而，根据药物的化学结构很难预测其致敏性。大多数过敏反应都出现在治疗的前几周，中等剂量间断用药较长期使用该药发生过敏的风险高。有学者提示，给药途径也可能对其发生起作用，发病的风险顺序为局部用药>口服>静脉注射（IV），尽管静脉注射方式引发致死性过敏的可能性更高。在本体的危险因素方面，应考虑女性、遗传因素、既往药物过敏和当前疾病状况。对某种药物过敏的患者通常表现出对其他化学结构相似的药物（如青霉素和头孢菌素）的过敏反应；然而，有时患者可能会对化学角度无关联的药物同样产生免疫反应，称为多重药物过敏（MDA）。MDA的一个直接原因是患者因服用之前的药物致使嗜酸性粒细胞和T细胞反应性增强。由于过敏反应未能消退，患者对非交叉反应药物变得异常敏感。MDA患者需要谨慎进行围术期评估，因为围手术期药物过敏可能导致包括死亡在内的灾难性事件。因此，本研究就MDA患者的病理生理学、术前评估、MDA患者的麻醉、已接受麻醉的患者发生过敏反应的预防和处理进行讨论。
多重药物过敏(MDA)的病理生理学
无论是由药物还是其他刺激物引起的，所有不良免疫反应一个共同基本原理，都是个人本体免疫防御系统对在存在一般人群中，至少一种不被认为是抗原分子的免疫防御失调。对这种失调的每一种病理反应通常需要对这种失调的每一种病理反应通常需要具有适用的遗传倾向的个体与特定环境暴露之间的相互作用；如果没有以上两项，通常不会出现临床症状。
药物反应可以用Gell和Coombs超敏反应分类来描述；这种分类详细说明了基于不同细胞机制并且有独特临床表现，不同类型的不良免疫反应之间的共性。根据Gell和Coombs分类，I型、II型和III型超敏反应是通过体液免疫反应介导的，而IV型超敏反应是细胞介导的反应。所有的超敏反应都需要经过一个致敏期，其中，免疫反应的发生延迟于个体初始暴露于抗原化合物。理论上，只有在随后的暴露才会出现临床症状。每种类型过敏反应的病理生理学描述如下（见表1）。
I型变态反应
I型变态反应俗称为“经典”过敏反应，即最常见的一种过敏反应类型。这类反应的特点是双相作用。此外，I型超敏反应的独特之处在于，其在致敏期内，通过白细胞介素-4和2型辅助T细胞的影响，产生了B淋巴细胞。IgE反应的组成成分促进了双相反应关键部分的发生。IgE作为一种单体，它包含一种可以将分子锚定在效应细胞上的结构，称之为恒定区（Fc）。这一区域可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞细胞膜上的Fc受体结合。相对于IgE分子恒定区的是可变区，这些区域暴露于细胞外空间，识别特定的致敏肽序列或表位。单个抗原必须被两个嗜细胞（结合）的IgE分子识别并促使它们交联。反向又导致预先形成的促炎性化合物，即组胺、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化因子和蛋白水解酶的快速脱颗粒。这些介质（效应细胞附近）是导致过敏反应的许多临床症状的原因。例如，皮肤中肥大细胞/嗜碱性粒细胞的脱颗粒导致局部血管扩张和瘙痒，表现为荨麻疹或荨麻疹。同样，血管扩张和气道血管通透性增加会导致水肿/支气管收缩，从而导致呼吸急促/空气潴留。过敏反应表现在两个不同器官系统时即可发展为速发型过敏反应，最常见的症状是低血压。
I型变态反应的延迟相在速发相6-12h后达到峰值。如上所述，即速发相期间，促炎介质加速了免疫效应细胞浸润和聚集等组织学改变。因此，延迟相反应表现为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的出现和激活（通过逐渐释放花生四烯酸代谢物：前列腺素和白三烯，同时刺激激肽系统），以及随后对上皮周围组织的破坏。在过敏性疾病（如哮喘）中观察到，反复暴露于过敏原会导致慢性炎症状态；然而，在药物过敏反应的背景下，I型超敏反应的延迟期可能作用并不明显。
II型变态反应
II型变态反应特点为具有细胞毒性作用。这种病理反应涉及到一种由外源物质（即药物）和宿主自身细胞成分相互作用产生的新型抗原化合物的形成。这些被称为半抗原的小分子量的肽，通过共价键牢固地固定在细胞表面。这些免疫原性化合物导致对抗宿主细胞成分或细胞外基质的IgM或IgG自身抗体的形成。IgG作为一种单体，主要存在于血清和间质液中，是体内最丰富的免疫球蛋白。IgM是一种五聚体，由于其体积大，仅限于血管内。这两种化合物都允许中性粒细胞和巨噬细胞通过调理（吞噬）或消化酶的胞吐作用直接识别和破坏抗原物质。此外，这些免疫球蛋白的恒定区域具有稳定补体途径的独特能力；这种非抗原特异性免疫反应增强中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞中和外来化合物的能力，同时产生膜攻击复合物，促进细胞溶解的多孔结构。这些反应几乎影响每个器官系统；然而，皮肤表现（如药物引起的天疱疮和血小板减少性紫癜）和溶血性贫血大多与药物反应有关。引起II型反应的常见药物包括β-内酰胺类、磺胺类、异烟肼、抗癫痫药和奎尼丁。
III型变态反应
III型变态反应的特点是免疫复合物的积聚。这些介质由一种可溶抗原与可溶IgG或IgM结合而成，以局部或全身的方式沉积。这些化合物容易聚集在毛细血管后小静脉。具有丰富血管供应的器官系统（即肾脏、皮肤、关节和肺）优先受到影响。这些免疫复合物通过与III型变态反应（即调理和补体结合）以及血小板活化的相同机制触发细胞损伤，从而促进血栓生成。Ⅲ型变态反应的表现包括药物性血管炎和血清或血清样疾病。药物性血管炎的症状可能局限于皮肤（如可触及的紫癜）或引起终末器官损害，即肺出血或肾小球肾炎，伴随其他全身性小血管炎。药物性血管炎可能在服用磺胺类药物、别嘌呤醇、噻嗪类或青霉素类药物后发生。血清和血清样疾病是指在第二次接触“异种血清或另一种蛋白质药物”，即嵌合生物制剂/联合供体免疫球蛋白，或青霉素/磺胺类药物/阿司匹林后约10天出现发热、关节炎和荨麻疹。
IV型变态反应
IV型变态反应以迟发性反应为特征。临床症状在初次接触抗原后24 - 72小时后才被发现。值得注意的是，这段时间间隔与其他超敏反应的致敏期不同。虽然不是这一类型超敏反应所独有的，但IV型变态反应涉及上述通过半抗原模型产生新的抗原化合物的过程。然而，这些病理反应不同于其他变态反应，因为它们是T细胞特异性免疫反应。这种独特的机制是通过不恰当的激活“有细胞毒性的T细胞[CD8+]诱导抗原呈递细胞的坏死（通过释放细胞因子）”，并以“在组织学上有明显的淋巴细胞浸润”为特征；此过程免疫球蛋白的参与有限。IV型变态反应最常见的症状是接触性皮炎和固定药疹。虽然接触性皮炎可能发生在局部用药，如局部使用抗菌剂或麻醉剂，皮炎更可能是对局部制剂所包含的添加剂的反应结果。固定的药疹表现为“一个孤立的圆形或卵圆形、红斑性、鲜红色或暗红色斑疹，可演变为水肿斑块”，停药后可导致单一区域的色素过度沉着；这些反应属于良性反应，与巴比妥酸盐、苯妥英和磺胺类药物接触有关。然而，一些危及生命的全身性药物反应，如史蒂文·约翰逊综合征和TEN，可以用IV型超敏反应机制来解释。向细胞毒性T细胞提供抗原的化合物，人类白细胞抗原I类分子的不同多态性，具有与药物免疫原相互作用以导致广泛炎症和上皮坏死的倾向。该机制涉及的对苯妥英、卡马西平和别嘌呤醇的药物反应。定义其他存在的且不符合上述机制的药物不耐受性是非常重要的；这种不耐受性被称为非免疫过敏反应。这一统称包括许多不同的导致给定不耐受性的过程，包括那些归因于药物治疗特性的过程，那些导致药物或代谢物积累的过程，这些过程可以用酶缺陷或剂量依赖性用药来解释，或者那些有限的尚未被定义的细胞过程。一个众所周知的例子是红霉素和腹泻之间的联系；红霉素是一种大环内酯类抗生素，能使胃动素分泌并激活肠道蠕动，这就是该药的泻药特性。同样，慢性输血后获得性血色素沉着症的患者可能出现肝功能不全。无论哪种情况，怎么强调询问详细的药物过敏史的重要性都不过分;对不同的药物不耐受性或超敏反应的分型可用于对特定反应的严重程度进行分类，并确定某些疗法是否可以治疗此类反应的临床症状或减轻副作用。重要的是，临床医生在使用任何药物前都要权衡利弊，并有患者共同参与和决策，以促进患者治疗过程更好的依从性和自主性。
术前评估
围手术期过敏反应的严重程度从轻微到危及生命不等，是麻醉医师和护理团队在围手术期最为关注的主要问题之一。预防此类事件发生的核心是对有此类风险的患者进行充分术前评估。已有充分的证据表明，在术前评估的基础上完善的临床病史采集是至关重要的预防策略。麻醉医师应询问患者的既往过敏史或围手术期过敏史，以及以往所有的相应的治疗经过和过程。在评估过敏反应的风险时，多种外科手术、哮喘或遗传性过敏症史和高龄是需要关注的因素。其他导致发生围手术期变态反应有依据的危险因素包括女性和短期内频繁使用抗生素。除女性外，一项大样本的回顾性研究显示，有既往住院史和合并症的患者MDA诊断率明显较高。同时，合并症的数量和MDA诊断率之间存在正相关。如图1所示。
根据临床病史，采取适当的措施对存在的导致过敏反应的风险因素进行评估和管理是至关重要的。对于发现有围手术期变态反应风险的患者或有不清楚相关病史的患者，建议专科会诊进行彻底的变态反应学评估，以确定所有潜在的致病因素。还应在意外过敏事件后进行检查，以防止其再次发生。从变态反应学角度进行评估，并与临床病史和体格检查结合使用时，是最有希望准确诊断超敏反应的策略。根据个人风险因素和既往过敏史的性质确定评估的组成部分。具体来说，研究性试验的选择取决于反应是IgE介导的还是非IgE介导的。
体外试验
体外试验在反应的急性期或反应消退数小时后进行。体外试验的举例有血清总类胰蛋白酶检测、过敏原特异性IgE检测、CAST-酶联免疫吸附试验(ELIZA)和淋巴细胞转化试验(LTTs)。
血清总类胰蛋白酶检测
血清类胰蛋白酶检测有助于过敏反应的诊断。通过过敏反应发生后1-2小时内检测血清类胰蛋白酶的升高来确认由IgE介导的过敏反应。已被充分证明，胰蛋白酶基线水平升高与过敏反应的严重程度增加相关。尽管此检测有用，但价格昂贵。此外，以往证据表明，在某些潜在致命性的过敏性事件的病例中，血清类胰蛋白酶测定正常。
过敏原特异性IgE测定
结合皮肤试验结果，评估过敏原特异性IgE水平是有益的，但不是仅仅依据过敏原特异性IgE检测。该检测对致病因子的检测有很高的特异性。在临床实践中，过敏原特异性IgE检测已用于免疫帽荧光酶免疫分析法等有限种类的药物。这些测试仅在过敏反应的缓解阶段有用。已经证明，IgE水平作为过敏反应风险的术前筛查措施缺乏临床实用性，即使在有遗传性过敏症或药物过敏史的患者中也是如此。
CAST-酶联免疫吸附试验
虽然不常用，但CAST-ELISA被认为是一种体外过敏激发试验。该试验通过患者暴露于敏感的过敏原时收集的血液白细胞成分来检测硫化三烯的合成。
淋巴细胞转化试验
LTT在识别多种药物的IV型(t细胞介导的)超敏反应中作用最为显著。该测试针对药物和反应类型，但测定结果阴性不能排除超敏反应的存在。
体内试验
通常进行的体内试验包括皮肤点刺试验、皮内试验、皮肤斑贴试验和药物激发试验
皮肤点刺试验
利用SPTs可以鉴定ige介导的变态反应。对于有过敏史的患者，必须对所有麻醉药物进行SPTs，包括肌肉松弛剂和阿片类衍生物。在进行测试前，应暂时停用抗组胺或皮质类固醇药物应暂，以确保准确的结果。对相应过敏原产生的平均wheal直径为>3 mm 被定义为SPTs阳性。若SPTs为阳性，应在皮肤的相同部位进行皮内试验(IDT)，特别是对那些有较高过敏风险的患者。
皮内试验
IDT疗法包括在皮下注射少量过敏原，然后在15-20分钟后测量wheal直径，如果评估迟发型过敏反应，则在24至72小时之间测量。如果与SPT试验测定的初始wheal直径基线相比，wheal直径增加了3毫米以上，则被定义为阳性。IDT比SPT试验更灵敏，但与IgE介导的过敏反应和假阳性有较高相关性。
皮肤斑贴试验
皮肤斑贴试验有助于诊断迟发型超敏反应。该测试包括将敏感的过敏原嵌入贴片，并将其置于皮肤上。在1天后和2-3天后分别读取结果，然后可以移除贴片。

MDH确诊的人口统计百分比
图1 MDA确诊的人口统计百分比。有效的风险分层可及早期预防措施，可降低围手术期并发症发生率。还强调了患者在预防超敏反应中的作用。对患者及其家属进行目前药物治疗和可能发生的交叉药物反应方面的宣教可能很有助于术前的初步评估。 MDA：多种药物过敏； MDH：多种药物变态反应
表1 药物反应的分类
机制
常见表现(除外)
常见药物（除外）
I型变态反应
速发：IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞快速脱粒的交联（触发组胺的释放等）迟发：通过缓慢释放促炎性前列腺素和白三烯，局部浸润中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和巨噬细胞
荨麻疹，急性哮喘加重，血管水肿和过敏反应慢性特应性疾病（即哮喘和湿疹）
B-内酰胺，磺酰胺，胰岛素，利多卡因，造影剂和阿司匹林
II型变态反应
细胞毒性：免疫原和细胞成分IgG的半抗原化或IgM介导的调理作用和/或补体固定（形成膜攻击复合物导致细胞溶解）
皮肤表现：药物性天疱疮，血小板减少性紫癜溶血性贫血
别嘌醇，氨苄青霉素，阿司匹林，糖皮质激素，磺胺类，磺胺类，利尿剂，非甾体抗炎药，卡马西平和乙内酰脲[4]磺胺类，倍他酰胺，甲基多巴，左旋多巴，奎尼丁，普鲁卡因酰胺，抗结核药
III型变态反应
可溶性IgG或IgM与可溶性抗原在毛细血管后小静脉中的积累融合
药物性血管炎血清病
噻嗪类药物、青霉素、[4]阿司匹林、PTU、磺胺类药物、青霉素、马血清、嵌合生物制剂(如利妥昔单抗、英夫利昔单抗)、外源性人体免疫球蛋白
IV型变态反应
抗原细胞坏被具有细胞毒性的[CD+8] T细胞呈递半抗原细胞
固定药物爆发
史蒂芬·约翰逊综合症/毒性表皮坏死
苯妥英钠，卡马西平，甲基多巴，巴比妥酸盐，水杨酸盐和磺酰胺四环素，噻嗪类
非免疫反应
多种机制（即药物的治疗机制，药物或代谢物的积累以及尚未定义的机制
表现在多种器官系统，各不相同
大肠杆菌引起腹泻
局部50 FU导致周围皮肤坏死慢性输血依赖性导致继发性血色素沉着症（肝功能障碍）
铜IUD导致威尔逊氏病加重（帕金森综合症
药物激发试验
药物激发试验(DPTs)是诊断药物过敏反应的金标准。DPTs是在相等的间隔时间内缓慢增加目标药物的剂量，直到发生反应或达到治疗剂量。DPT旨在可控范围内出现过敏症状，建议由训练有素的专业人员进行。由于可能产生严重的过敏反应，老年人、有合并症、妊娠、未控制的哮喘、感染、严重药物过敏的患者或可能出现无法控制局面的情况下应避免进行DPT。DPT应在通过临床观察无法确定可疑的过敏药物或其他变态反应试验不可用时用于判断患者对目前药物是否安全和过敏。在手术进行DPT时，应进行权衡风险和收益的分析，并获得知情同意。
缓慢增加目标药物的剂量，直到发生反应或达到治疗剂量。DPT旨在可控范围内出现过敏症状，建议由训练有素的专业人员进行。由于可能产生严重的过敏反应，老年人、有合并症、妊娠、未控制的哮喘、感染、严重药物过敏的患者或可能出现无法控制局面的情况下应避免进行DPT。DPT应在通过临床观察无法确定可疑的过敏药物或其他变态反应试验不可用时用于判断患者对目前药物是否安全和过敏。在手术进行DPT时，应进行权衡风险和收益的分析，并获得知情同意。
变态反应后检查
诊断测试完成后，必须出示医疗报告，报告应包括患者的危险因素、变态反应测试的结果、诊断以及未来对患者管理的建议。如果在测试过程中发生过敏反应(如DPT)或不可预见的反应时，报告中应说明使用的药物、时间、症状、严重程度、成功治疗过敏反应的使用药物以及症状缓解所需的时间。围手术期发生未报道的过敏反应的处理和危险因素的记录使将来指导威胁生命的过敏反应有据可查。详细的报告结合病史和变态反应学检查对于识别药物过敏和指导未来麻醉决策起着至关重要的作用。
交叉反应和过敏风险
在有过敏史的患者中，潜在的药物和食物交叉反应通常被认为是围手术期过敏反应事件风险的激发因素。交叉过敏反应是指具有结构或化学相似表位的多种过敏原被相同的抗体识别，并在个体中引起过敏反应，而不需要直接暴露于一种以上的交叉反应过敏原。交叉反应可以解释为什么有些患者首次接受药物治疗就发生过敏反应。交叉反应经常发生在使用一些神经肌肉阻滞剂(NMBAs)、抗生素、碘化造影剂和特定食物时。在临床实践中，容易把交叉反应与过敏反应混淆，导致对某些药物和食物之间的交叉反应看成过敏反应，然后报告该患者对某些药物和食物过敏。例如，青霉素和头孢菌素之间的交叉反应，导致报告青霉素过敏的患者都避免使用头孢菌素。首次对这两种药物之间交叉反应的研究发表于五六十年前，并错误地指出共享的β-内酰胺环结构是罪魁祸首。最近的研究表明，可变R1侧链的相似性，而不是β-内酰胺环，是青霉素和头孢菌素之间反生交叉过敏反应的原因。并预测，只有1%的患者会对青霉素和头孢菌素过敏，这两种药物在R1侧链上没有相似性。因此，药物之间的交叉反应和因交叉反应采取的避免措施与目前的数据不一致。
未经核实的食物过敏会使我们制订患者麻醉计划变得复杂，因为要把某些药物的对食物的禁忌症考虑进去。例如，鸡蛋过敏患者应避免使用丙泊酚。然而，现在众所周知，异丙酚(蛋黄卵磷脂)中使用的成分不是鸡蛋的致敏成分。因此适当的变态反应试验确认交叉反应的显得十分重要。其他经常避免的食物和药物组合如大豆或花生过敏避免使用异丙酚，贝类过敏避免使用碘化造影剂，鱼类过敏避免使用硫酸鱼精蛋白等，最近的证据都对这些禁忌提出质疑。对交叉反应的误解给麻醉医师带来了更多的挑战，即使避免了过敏反应也对患者的预后产生了相当大的影响，。例如，头孢唑啉是一种术中使用的头孢菌素，其过敏反应和副作用较少。一项对9000多种外科手术的调查研究发现，为避免报告青霉素过敏的患者出现过敏反应而在术中没有使用头孢唑啉的患者，术后感染的风险更高。
因此，建议过敏和潜在的交叉反应药物通过适当的变态反应测试（常用SPTs）进行确认。当青霉素过敏患者头孢菌素SPT阴性时，DPT不会产生过敏反应。尽管SPT很有用，但麻醉医师应该谨慎对待交叉反应诊断。以前有报道称，SPT阴性的青霉素过敏患者对青霉素类药物产生过敏反应。保持对所有交叉反应药物的了解，包括造成这些差异的药物，对于预防围手术期变态反应至关重要。在紧急情况下执行此类测试的能力也显得尤其重要。建议在紧急情况下有过敏史的患者避免使用交叉反应药物。
多种药物过敏综合征与交叉反应
对交叉反应性的误解可能会导致对多种药物过敏毫无根据的诊断，从而导致对过敏反应史患者管理的进一步复杂化。多种药物过敏，也称为多种药物过敏综合征(MDH)，被认为是围手术期过敏反应的主要危险因素。MDH的定义是对两种或两种以上化学性质无关的药物产生过敏反应的倾向，这些反应已被皮肤试验或体外试验证实。而交叉反应是指对化学性质或结构相似的药物产生的反应。MDH的危险因素与围手术期过敏反应相同，如高龄、合并病、住院史和女性患者。许多患者在术前报告了对“多种药物过敏”，但大多数都缺乏确认。在对24项研究的meta分析中发现，95%以上对青霉素过敏的患者青霉素皮肤点刺试验为阴性，并且没有IgE介导的青霉素过敏。现在知道，大多数自我报告的青霉素过敏是不正确的。此外，有证据表明，对先前过敏反应的调查不足导致了对过敏反应具体病因的误解。这种情况导致了过敏的误诊和多药物过敏病人的数量增加。因此，通过阳性皮肤试验或体外试验来确诊MDH显得至关重。可以减少MDH的误诊率，降低过敏反应的风险，并减轻有过敏史患者围手术期管理的复杂性。
多种药物过敏患者的麻醉
麻醉药致速发型过敏反应的危险因素
众所周知，围手术期速发型过敏反应(IHR)的主要危险因素是以前未经调查的IHR。然而，使用者应该意识到，以前对一种药物的耐受并不排除将来对这种药物发生IgE介导的反应。药物IHR效应的主要决定因素是药物化学结构以及患者的多种遗传因素。既往有反应的患者尽可能在麻醉前进行变态反应性评估。经常报告多种药物过敏的患者，究竟是真过敏反应还是不耐受仍是个问题。下面对多种药物过敏患者进行分类定义。多种药过敏综合征的定义为对两种或多种药物的过敏反应。这种综合征的发病率还不清楚，通常表现为荨麻疹和/或血管性水肿。这可能是IgE抗体识别相似表位的过敏原交叉反应所致。这种交叉反应已在神经肌肉阻断剂、抗生素、碘化造影剂和某些食物中发现。
神经肌肉阻断剂(NMBA)
神经肌肉阻断剂在麻醉期间经常使用，是围手术期过敏反应的最常见原因之一。据估计，50%至70%的围手术期过敏反应是由它引起的。
神经肌肉阻断剂介导的过敏反应是IgE机制介导的的第二反应，它是从以前的接触中形成IgE抗体。然而，75%的过敏反应都被报道发生在第一次接触时，这说明由IgE产生的交叉反应接触了不明物质。研究表明，代铵基团是NMBA的致敏结构。叔铵和季铵基团在药物、化妆品、食品中常见。NMBA交叉反应的发生可能与接触这些物质有关，但机制尚不明确。一项有趣的研究表明，与未接触福尔可定的瑞典患者相比，接触福尔可定的挪威患者对NMBAs过敏反应的发生率增加。这是因为挪威有含福尔可定的止咳糖浆，而瑞典没有。可能的解释是接触福尔可定导致NBMA和其他季铵离子敏化。另一种解释可能是IgE滴度的增加，从而增加过敏反应的风险。另一项流行病学研究也支持这一观点，认为NMBA过敏可能与其他未知物质有关。这项研究确实也说明了患者对NMBA过敏的可能原因与不明物质有关。对NMBA过敏的唯一风险因素是在围麻醉期间未被证实的IHR患者使用NMBA。如果发生过敏反应，应进行进一步的变态反应检查。多种NMBA都应检查，因为皮肤测试阴性的NMBA已被安全地用于对其他NMBA过敏的患者。
食物和异丙酚过敏
异丙酚通常用于麻醉诱导和维持以及ICU镇静。丙泊酚是一种含有大豆油、鸡蛋卵磷脂和甘油的乳制品。异丙酚过敏反应很少见，过去估计发生率为1:60，000。然而，考虑到丙泊酚乳剂成分，使用者通常避免其用于鸡蛋、大豆和花生过敏患者。问题是，证据是否支持避免使用异丙酚？
鸡蛋过敏在儿童中很常见，发生率约为2%。这种过敏反应通常是针对蛋清中的蛋白质，如卵清蛋白、卵粘液或清蛋白。卵磷脂是异丙酚的一种成分，是一种纯化的磷脂，存在于蛋黄中，并不是过敏的决定因素。
2-异丙基或苯酚基团是结合IgE抗体的过敏决定簇。迄今为止，缺乏确切的证据支持鸡蛋过敏患者对丙泊酚的过敏反应之间的联系。过去，关于鸡蛋过敏患者使用异丙酚的建议各不相同，有的建议禁止在鸡蛋过敏患者中使用，有的建议避免在有过敏反应的鸡蛋过敏患者中使用，有的则认为异丙酚在鸡蛋过敏患者中无禁忌。鸡蛋过敏患者的丙泊酚给药尚无统一的指南和共识；然而，有几项建议。例如，西班牙过敏和临床免疫学会的儿童过敏委员会建议:1)对鸡蛋有过敏反应的患者可以选择替代麻醉剂或接受少量测试剂量的丙泊酚来评估反应。2)对鸡蛋无过敏反应的患者使用丙泊酚没有禁忌。根据现有证据，鸡蛋过敏患者没有必要避免使用丙泊酚。然而，如果患者对鸡蛋有过敏反应，可以考虑使用另一种麻醉剂或服用小剂量的试验药物，并评估患者的耐受性。
大豆过敏是儿童中最常见的食物过敏之一，发生率约为0.4%。大多数患儿在成长过程中出现耐受性，成人的发生率小于1%。大豆中的主要过敏原是铜蛋白家族的蛋白质，如大豆球蛋白和β伴大豆球蛋白。大豆过敏反应很少见。异丙酚中的大豆油是高度精制的，不太可能含有任何浓度的致敏蛋白。因此，大豆过敏患者使用丙泊酚极不可能引发超敏反应。鉴于这些事实，大豆过敏患者没有理由禁止使用丙泊酚。
花生过敏是儿童中另一种常见的食物过敏，发生率正在增加。在过去的十年里，花生过敏患儿增加了3.5倍。花生过敏往往是终身的，过敏反应程度从轻微到严重不等。对这些患者使用异丙酚的担忧是花生和大豆的交叉反应，因为它们都属于豆科。如前所述，目前没有足够的证据证明大豆过敏患者应避免使用异丙酚。同样，花生过敏患者也不需要回避。
造影剂过敏
碘化造影剂由三碘化苯环溶液组成，通常用于诊断和外科手术。全世界每年有超过7500万例手术使用它，它被认为是过敏反应的最常见原因之一。碘离子被认为不是过敏的因素，因此，碘化造影剂过敏的决定因素仍然未知。IgE介导的机制尚不明确。目前证据的支持包括皮肤试验阳性、既往反应患者中对比特异性IgE的检测、亚组患者中嗜碱性粒细胞活化试验阳性以及严重反应期间高水平的类胰蛋白酶。然而，患者不需要预先的致敏阶段来经历反应。可能的解释如由于溶液的渗透压导致补体系统激活和缓激肽形成的直接膜效应。但这并没有得到证实。
据报道，造影剂过敏的发生率为0.7%-3%，严重过敏反应的发生率为0.02%-0.04%，致命过敏反应的发生率为0.00001%-0.0003%。造影剂过敏的主要危险因素是先前反应。其他危险因素包括女性、肾功能不全、哮喘、药物过敏、食物过敏、接触性过敏以及IL-2治疗；然而，这些都不是主要的诱发因素。IHR患者对造影剂的过敏反应在给药后迅速发生，通常在5分钟内，96%发生在20分钟内。70%患者会出现瘙痒、荨麻疹和血管性水肿。还会出现发热、恶心和呕吐，包括更严重的症状，如呼吸困难、支气管痉挛、心动过速和低血压。
过敏反应发生后，应进行进一步的变态反应检查，如皮肤点刺试验。不同造影剂之间的交叉反应很常见，因此应对几种不同造影剂进行测试，以找到对患者安全的造影剂。如果造影剂在预先反应后的皮肤点刺试验中呈阴性，则患者可以安全的使用该种造影剂（见表2）。
表2：过敏评估方法
过敏评估方法
说明
皮肤点刺试验（SPT）
用皮肤穿刺装置将稀释的过敏原溶液注入皮肤。如果存在IgE，将会发生风团反应。将风团反应大小判断阳性和阴性。
皮内试验
将稀释的过敏原溶液注入皮内。避免假阴性，比SPT试验敏感。
过敏原特异性IgE检测
从病人身上抽血。血清暴露于过敏源。酶联抗IgE检测IgE，引起颜色或荧光变化。
嗜碱性粒细胞活化试验
过去是测量血液中对过敏原（即组胺和白三烯）反应释放的介质。现在是通过流式细胞仪测量嗜碱性粒细胞表面标记。
海鲜和鱼精蛋白过敏
海鲜过敏包括对鱼和贝类两种类别过敏。鱼类中主要的致敏蛋白是小清蛋白，而贝类则是原肌球蛋白。鱼和贝类之间没有交叉反应。它们是食物过敏反应最常见的两种过敏原。鱼精蛋白是一种碱性多肽，最初由鲑鱼的精液产生。它用来逆转肝素的作用，并可与胰岛素复合，如中性鱼精蛋白哈格多恩(NPH)。虽然鱼精蛋白的过敏反应报道很少，并且缺乏证据，但对鱼精蛋白过敏的两个可能风险因素是鱼过敏和NPH胰岛素的使用。研究发现使用NPH胰岛素的患者鱼精蛋白反应的发生率为0.6%，其他心脏病人的发生率为0.06%。然而，没有发现任何关于鱼精蛋白过敏的证据。另外，没有对鱼过敏的患者发生鱼精蛋白过敏反应的案例，在食用鲑鱼后出现过敏反应的患者中也没有发现鲑鱼和鱼精蛋白之间的交叉反应。鉴于证据，没有理由在鱼类过敏患者或使用NPH胰岛素的患者中避免使用鱼精蛋白。
麻醉病人过敏反应的预防
对IHR最强有力的预防措施是进行详细的术前评估并全面了解既往过敏史。手术前，麻醉医师收集任何临床或既往病史是很重要的，尤其是对药物和乳胶的过敏史。围手术期IHR中最常见的罪魁祸首包括药物、抗生素和乳胶。收集患者对食物或任何其他特定过敏原的过敏史也很重要，这可能意味着交叉反应，可能需要改变麻醉管理。
皮质类固醇单独或与H1拮抗剂联合使用的预防性治疗在临床实践中提供了一些益处，但仍存在争议。预防用药不能预防过敏反应，而是延迟或减轻过敏反应。其效果取决于过敏反应的类型或接触过敏原的时间。然而，没有证据表明预处理可以有效预防过敏反应的发作或降低其严重程度，延迟反应使识别过敏反应的早期迹象变得更加困难。
在收集了患者的详细病史后，预防IHR最有效的管理方法是避免过敏原，无论是药物还是乳胶，甚至避免同类药物的使用。如果一定要用，建议按分级的方法使用特定的药物。但是，请、应注意随后暴露于已知的过敏原可能引起威胁生命的反应。此外，合理安排药物或抗生素的给药时间，以便有时间检测可能的过敏反应(见表3)。
表3：预防麻醉中药物过敏反应
过敏药物
预防措施
NMBAs
不需要深度镇静的局麻
递增方法
抗生素
使用不含青霉素类特征或类似分子结构的替代抗生素
乳胶
避免使用乳胶
在无乳胶房进行手术
检查所有产品中可能含有的乳胶，如静脉注射管、药瓶和导管
放射性造影剂
给药前使用皮质类固醇和抗组胺药
其它
CHG或碘可以互换
如果患者有过敏史，避免使用胶体
葡聚糖1可以用于对葡聚糖过敏患者
为IgA缺乏患者清洗PRBCs
NMBAs
围手术期过敏反应的最常见原因是NMBAs。叔铵或季铵基团被是罪魁祸首，它俩在这类药物中很常见。该共同基团导致交叉反应的可能性很高。可行局部麻醉、区域麻醉或吸入麻醉替代。如果对该类药物过敏的患者一定要用NMBA时，应用逐渐递增的方法使用NMBA以减少过敏反应的发生。
抗生素
围手术期IHR的第二大罪魁祸首是青霉素，尤其是那些含有β-内酰胺环的青霉素。然而，大多数报道的青霉素反应与免疫球蛋白E介导的反应无关，而是因为青霉素特异性抗体减少有关。鉴于青霉素类和头孢菌素类分子结构相似，建议对青霉素过敏患者不要使用头孢菌素类。但是，有人认为青霉素与头孢菌素类之间的潜在交叉反应与R1侧链的相似性有关，而与β-内酰胺环无关。如果患者有青霉素的IHR病史，最好的选择是寻找一种没有青霉素样特征或分子结构的替代抗生素。将预防性抗生素治疗和麻醉诱导的给药分开是有用的，以便尽早识别和治疗过敏反应。
乳胶
围手术期过敏反应的第三大罪魁祸首是乳胶，是致敏患者的一个严重问题。大多数医院采取了认真的措施来降低接触乳胶的风险，但重要的是时刻保持警惕，因为仍然有接触的可能性。问卷筛查可有效的识别出乳胶过敏或可能过敏患者，以预防围手术期并发症。对香蕉、鳄梨、猕猴桃和其他水果如菠萝过敏的信息同样重要，因为存在交叉过敏。因此，医院为高危患者，尤其是有3级或4级过敏反应史的患者安排一个无乳胶病房非常重要。如果没有这样的房间，那么此类患者应作为第一个案例被安排在消毒过的手术室里，乳胶制品应该在手术前一天被移除。此外，注意不要遗漏药瓶、IVF袋以及导管中的乳胶。
造影剂
由于现代医学中造影剂使用的增加，对造影剂的过敏反应的报道也在增加。造影剂过敏反应的病理生理学尚不完全清楚，但有强有力的证据表明这些反应是由T细胞介导的。根据这些证据，制定了针对IHR患者需要使用造影剂成像或手术的的用药方案。其中一种方案是使用H1抗组胺药(例如，使用造影剂前1小时服用1mg/kg苯海拉明)和皮质类固醇(例如，使用造影剂前13、7和1小时服用50mg泼尼松)。虽然这些方案可以阻止一些患者出现IHR，但不能完全避免过敏反应的发生，对降低过敏反应的严重程度有一定的帮助。如果以前有反应的患者必须使用造影剂，应小剂量使用或改用亚甲蓝、吲哚青绿或锝。如果可以的话，最好使用另一种成像方式，不让患者接触造影剂。
其它
IgA缺乏的患者应慎用未清洗红细胞。对氯己定(CHG)过敏的IHR患者可用聚维酮碘替代。尽管人们对CHG的反应很小，但要引起重视，因为在导管放置过程中CHG可进入血液循环中。胶体也有引起过敏的倾向，尤其是明胶溶液。如果患者对右旋糖酐、右旋糖酐1过敏，可给予半抗原抑制剂，以降低发生危及生命的IHR风险。
全麻手术多重药物过敏患者的临床考虑
麻醉医生在整个手术过程中使用了许多可能引起超敏反应的药物:抗生素、神经肌肉阻断剂、诱导剂、阿片类药物等。已知MDA或疑似药物过敏的患者可在手术前进行变态反应学评估，如皮肤点刺和皮内试验，并制定麻醉计划。
过敏反应最常见的原因是NMBAs占58%-62%，乳胶占16%，抗生素占15.1%。交叉反应常见于肌肉松弛剂的苄基异喹啉组，因为这组药物共用一个季铵基团。然而，应该注意的是，术语“过敏反应”通常是指IgE介导的I型变态反应。而“类过敏反应”指的是Rajan等人通过其他机制(如通过直接化学作用而不是预先致敏)释放组胺而产生的临床症状。血清类胰蛋白酶可帮助区分两种情况:水平< 15ng/ml提示过敏样/轻度过敏反应，水平> 20ng/ml提示过敏反应；反应与基线类胰蛋白酶的比率> 2也提示过敏反应(TDR/BT > 2) [64]。然而，使用类胰蛋白酶来区分化学反应和免疫反应一直是争论的焦点。
在一个系列病例中，Rajan等报告了六名患者，他们对所有常用麻醉剂的皮肤试验呈阳性。在这六人当中，四人对芬太尼过敏，两人对对乙酰氨基酚过敏，一人对抗组胺药过敏。值得注意的是，所有人都对丙泊酚、氯胺酮、吗啡、阿曲库铵、维库溴铵、利多卡因和布比卡因过敏。手术当天，对乙酰氨基酚过敏的患者在手术前一小时服用对乙酰氨基酚1g。进入手术室后，患者监测EKG、血压、脉搏和血氧并给予100毫克氢化可的松和8毫克地塞米松静脉注射，以降低过敏反应和呕吐风险。对芬太尼不过敏的患者，缓慢静脉注射芬太尼10 mg。8%七氟醚氧流量6 L/min诱导，直到意识消失。氧化亚氮(50%)进行通气直到呼吸暂停，然后通过直接喉镜进行插管。1例患者出现低血压，用肾上腺素治疗。术中七氟醚维持。在手术过程中，患者皮肤没有出现症状。所有患者的术后都没有发生明显的麻醉并发症，一名患者出现术后恶心，并静脉注射4 mg昂丹司琼（因为她在每次过敏试验中都不过敏）。然而，给药后不久，她全身出现荨麻疹，伴有低血压和喘息，术后4天输注肾上腺素200mg;任何时候停止输注肾上腺素，荨麻疹都会再次出现不伴低血压或喘息。
挥发性吸入麻醉剂中，七氟醚没有过敏反应(I型超敏反应)的报告，氟烷、安氟醚和异氟醚可能与免疫介导的肝损伤(II型或III型超敏反应)有关。Terada和Nakamura等人报道了在没有行皮肤试验的MDA患者中成功使用吸入麻醉剂(七氟醚和氧化亚氮)进行诱导和维持]。MDA患者使用吸入麻醉是一个相对安全的麻醉方法。
区域麻醉也适用于MDA患者。Kulkarni等人报道了一名MDA患者在腹腔镜胆囊切除术中行T8-9胸段硬膜外麻醉实现T4-L1感觉阻滞。术中血流动力学稳定，术后镇痛采用芬太尼贴剂和口服布洛芬。患者在48小时后平安出院。Daszkiewicz等人还报道了一名胆囊切除的患者行区域麻醉。该患者对阿托品、咪达唑仑、依托咪酯、芬太尼、曲马多、琥珀胆碱、维库溴铵、顺式阿曲库铵和安乃近过敏。他们排除了患者对利多卡因和布比卡因过敏，行腰-硬联合麻醉实现T2-L1阻滞。外科医生和病人对该手术都很满意，术后恢复良好。
其他关于MDA患者对不常见药物过敏的麻醉管理病例报告。Sethna等人报道在早期骨髓增生异常儿童发生术中过敏反应，最终确定患儿对琥珀胆碱、甲氨蝶呤、潘库溴铵、青霉素和乳胶过敏。麻醉管理使用硫喷妥钠、一氧化二氮、氟烷、维库溴铵、庆大霉素和万古霉素最终平安无事。Horiguchi等人报道一名患者术中对非甾体抗炎药(洛索洛芬纳和普拉洛芬)、抗生素(头孢克罗和米诺环素)、琥珀胆碱和维库溴铵严重过敏史，该患者行区域麻醉复合地西泮、一氧化二氮和七氟醚麻醉，效果良好。
综上所述，这些病例报告表明，MDA患者可以受益于术前的变态反应学评估，使临床医生能够制定最佳麻醉方案。在没有行术前变态反应学评估的情况下，应考虑区域麻醉或吸入麻醉进行麻醉诱导和维持。
总结
MDA患者麻醉围手术期管理应认真谨慎。与交叉反应不同，MDA患者通常表现出对非交叉反应药物的过敏反应。MDA的发生机制还不明确，可能与IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活有关。有人认为，某些CD4T细胞群可以降低药物激活的阈值。MDA患者麻醉风险较高。因此，麻醉前应通过访谈和图表审查彻底询问患者的过敏史。值得注意的是，许多自我报告的药物过敏史是不正确的。患者可能对多种不相关的药物产生非常相似的反应，某些情况下可能是心理因素导致。为了避免对患者过敏史的误判，应在皮内和/或肌内进行麻醉测试。必要时，进行体外试验，如药物特异性IgE的固相免疫测定和流式细胞仪检测药物诱导的嗜碱性粒细胞活化。对于有MDA史的患者，应仔细选择麻醉剂和其他药物。因为敏感性患者不仅对NMBAs敏感，对造影剂、局麻药、乳胶、β-内酰胺和非甾体抗炎药均高度敏感。替代疗法可降低高风险患者的麻醉风险，麻醉医生对采用全身麻醉的患者在符合条件下可采用如硬膜外麻醉。总的来说，麻醉中预防过敏反应的非常困难，部分原因是许多患者没有过敏史。为降低高风险患者的麻醉风险，麻醉医生经常在麻醉前使用抗组胺药或皮质类固醇。然而，缺乏证据支持预防性使用抗组胺药和皮质类固醇。理想情况下，高风险患者应彻底调查所使用的药物，麻醉过程中应避免使用该药物及与该药物发生交叉反应的药物。当在围手术期发生过敏反应，特别是危及生命的过敏反应时，应立即停用潜在的致敏药物。肾上腺素推注必要时重复使用和100%氧气供应是一线治疗。如果患者的气道未建立，则可能需要插管。根据患者的情况给予抗组胺药和皮质类固醇。一般来说，麻醉患者的过敏反应(包括过敏性休克)可能会导致灾难性后果。这些情况的预防和管理是一项至关重要而又具有挑战性的任务，需要麻醉医生、外科医生和过敏反应专家之间的密切合作。

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