“醉”译献 | 舒更葡糖临床应用的优势和陷阱

2020-12-31 07:00#1 标记1

嘉兴市第二医院麻醉科徐海（译）周红梅（审）
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介绍
舒更葡糖，一种改良γ-环糊精，是一种选择性结合甾体类神经肌肉阻滞剂（NMBDs），例如罗库溴铵的新型拮抗剂。作为一种新型拮抗剂，因其在神经肌肉阻滞（NMB）中迅速、可靠以及较少副作用的高质量恢复，自出现起便饱受关注。此外，其在腹腔镜手术中可以优化术中条件。自舒更葡糖进入临床应用已将近十年。因此，此篇综述表述了其在临床应用中已知的益处和新近的兴趣领域。
舒更葡糖临床上突出的优势
舒更葡糖在困难气道管理中的作用
研究者提出在“无法插管、无法通气”的情况下使用舒更葡糖，因为其可以快速逆转NMB。正如处方准则所述，在罗库溴铵插管剂量给药后，使用舒更葡糖16mg/kg，3分钟后可以成功逆转其作用，可以作为使用罗库溴铵气道管理出现紧急情况时的急救措施。然而，一些研究者认为舒更葡糖不能够作为困难气道方法的一部分且不应该作为困难气道管理的“万能药”来使用，应当考虑作为手术气道的备选策略。
舒更葡糖对QTc的影响
传统的逆转药物例如新斯的明和阿托品与显著的校正QT（QTc）延长相关。相反，舒更葡糖对QTc几乎无影响；然而，其对QT延长还是有一定的影响。在Brugada综合征中，新斯的明或溴吡斯的明可以增加副交感神经兴奋性从而导致心动过缓。因此，舒更葡糖似乎是Brugada综合征中理想的NMB逆转剂。
特异性疾病和舒更葡糖
舒更葡糖在NMB中提供了迅速可靠的逆转作用，其在神经肌肉阻滞疾病或可能存在潜在术后呼吸功能障碍的患者，例如Duchenne肌营养不良、肌萎缩侧索硬化症和重症肌无力中均成功应用。此外，其在电惊厥治疗（ECT）中用于短期肌肉松弛减少了自主通气恢复的时间。因此，将舒更葡糖作为安全的NMB逆转剂在存在严重合并症患者中的应用越来越广泛。
舒更葡糖在特殊临床情况中的应用
舒更葡糖在肥胖患者中应用的最佳剂量
众所周知，舒更葡糖的适宜剂量与神经肌肉监测装置测得的NMB状况相符合。剂量不足可能导致残余NMB（RNMB），因此需要额外的剂量来达到完全的逆转。然而，舒更葡糖在肥胖患者中应用的最佳剂量仍然处于争议之中。Van Lancker等比较了在病态肥胖患者中不同剂量舒更葡糖给药（根据实际体重、理想体重[IBW]、IBW+20%、IBW+40%）的拔管时间，发现2mg/kg（IBW+40%）的舒更葡糖可达到从NMB中安全恢复。此外， Llauradó等报道了在病态肥胖患者中根据IBW计算的舒更葡糖剂量不足以从深度或中度NMBs中逆转。Badaoui等报道了肥胖患者中逆转深度NMB需要的舒更葡糖剂量为130-150%的基于体重的剂量（4mg/计算出的IBW）。然而，其他研究者对方法学和结果提出了疑问。Sanfilippo等报道了仅基于IBW计算的舒更葡糖剂量对于迅速安全的NMB逆转以及无RNMB是不够的。最近的一项研究表明，在肥胖患者中基于IBW的舒更葡糖1.5mg/kg成功逆转了中度NMB。此外，Duarte等的研究结论表明，病态肥胖患者中根据IBW计算的舒更葡糖剂量逆转了中度NMB。然而，尽管存在争议，在舒更葡糖的使用前后均应该基于可靠的神经肌肉监测下的NMB状况。
药物与舒更葡糖的相互作用
硫酸镁可以影响舒更葡糖逆转罗库溴铵诱导NMB而受到关注，因为硫酸镁可以增强NMB。然而，一项随机研究显示，硫酸镁并不能改变舒更葡糖的效用。此外，在术中使用硫酸镁（60mg/kg）治疗的孕妇中观察到了舒更葡糖（2mg/kg）有效并且完全逆转了罗库溴铵诱导NMB。而且，有报道称硫酸镁预处理并不能够显著影响舒更葡糖逆转中度NMB的效果。此外，在动物研究中，硫酸镁也不能够影响舒更葡糖的逆转效果。然而，硫酸镁在罗库溴铵诱导NMB后使用可能在舒更葡糖逆转中导致再箭毒化，因而需要连续的神经肌肉监测。
舒更葡糖由环糊精发展而来，环糊精常用于溶解激素类，因此常关注于舒更葡糖和激素类的相互作用。最近，一项研究报道了在使用舒更葡糖后服用含有雌激素或孕激素的口服避孕药存在避孕失败的潜在风险。根据体外研究，舒更葡糖可能与孕激素结合因此可以减少孕激素暴露。单次舒更葡糖注射被认为是等同于单次口服避孕药。在口服避孕药的患者中，建议额外的、非激素类避孕措施或替代节育措施应该在舒更葡糖注射7天后使用。然而，缺乏怀孕相关的临床数据。在动物研究中，舒更葡糖并不能够影响孕鼠怀孕或怀孕前三个月孕酮水平。此外，并未观察到怀孕的临床结局改变和死胎或流产。一项随机临床研究表明，舒更葡糖与类固醇激素，例如孕酮和皮质醇的的副作用无关，除却醛固酮和睾酮水平的暂时性增高。然而，是否将此项内容纳入同意书中尚处于争论之中。
我们是否可以在肾衰患者中应用舒更葡糖？
根据处方医师的建议，因为舒更葡糖-罗库溴铵复合物的消除主要通过肾脏排泄，因此严重肾脏衰竭视为禁忌症。在肌酐清除率低于30mL/分钟的患者中，发现舒更葡糖-罗库溴铵复合物通过尿液排泄的减少，并且注意到复合物的潜在分解。然而，在肾损伤和正常患者中使用舒更葡糖（2mg/kg）后的恢复时间（4个成串刺激[TOF]比值：0.9）并未观察到显著的区别（0.9-2min vs 1.65min），同样也未观察到RNMB。根据一项药代动力学研究，在严重肾衰竭和正常患者中舒更葡糖和罗库溴铵药代动力学存在显著的差异。Lobaz等报道了在老年严重肾衰竭患者中NMB逆转失败使用舒更葡糖的成功应用。此外，在严重肾衰竭的另一类患者中，舒更葡糖在再箭毒化NMB延长解救的成功应用。在一项动物研究中，舒更葡糖迅速且有效的逆转了在双侧肾蒂结扎的猫中使用罗库溴铵诱导NMB。一项研究报道了即使舒更葡糖可以在无再箭毒化的情况下迅速逆转肾衰患者NMB，罗库溴铵和舒更葡糖经尿液排泄减少，并且相较于正常患者，肾衰竭患者的全血浆清除率显著降低。此外，尚无舒更葡糖-罗库溴铵复合物长期存在于肾衰患者体内状况可靠的临床数据。因此，即使舒更葡糖-罗库溴铵复合物可以通过高通量透析清除，但在严重肾衰患者中舒更葡糖的应用仍需谨慎，需借助适当的术后神经肌肉监测装置。最近，在老年终末期肾衰患者中，舒更葡糖成功应用于皮下罗库溴铵不稳定性渗透，并且使用期间完全中和持续的皮下罗库溴铵吸收。
逆转失败，再箭毒化及再敏化？
舒更葡糖在逆转罗库溴铵诱导NMB中被视为一种新奇且有前景的药物。然而，一些研究报道了舒更葡糖的恢复延迟，在舒更葡糖（4mg/kg）给药后报道的TOF比值恢复至0.9的时间间隔为24.6和22.6分钟。这些未预料到的恢复时间延长经常与不充分的神经肌肉监测和舒更葡糖剂量不足相关。此外，在某些情况下还与患者高龄、缓慢血流动力学循环、肺部疾病、肥胖及肾衰竭相关。然而，开始有报道舒更葡糖逆转罗库溴铵诱导NMB失败的病例。Ortiz-Gómez等报道了大剂量舒更葡糖（9.74mg/kg）NMB逆转失败的病例。此外，他们认为这可能是剂量-效应曲线显著右偏导致的一种“过分的异常值”从而导致舒更葡糖快速逆转失败的案例。有趣的是，Carollo和White报道了在一例8个月大婴儿中使用足量舒更葡糖后的再箭毒化。4mg/kg的舒更葡糖可以迅速逆转NMB至TOF比值为2；然而，在ICU恢复过程中出现了呼吸衰竭和TOF反应（TOF比值：2）的下降。最近，一项报道表明，在新斯的明（50-70mg/kg）注射用于逆转NMB后使用舒更葡糖（200mg）补救措施导致了TOF比值反常性的减小。这可能是因为舒更葡糖完全移除神经肌肉联接点处的罗库溴铵诱导的一种脱敏阻滞，类似于II相阻滞，由于高剂量新斯的明给药后突触内可用乙酰胆碱过多导致的。
我们可以在罗库溴铵诱导过敏反应中应用舒更葡糖吗？
相较于舒更葡糖导致的过敏反应，Jones和Turkstra表明了在罗库溴铵诱导的过敏反应中使用舒更葡糖的可能性。他们认为，舒更葡糖包裹罗库溴铵的特性可以成为从循环中有效地清除游离罗库溴铵分子及减缓或停止免疫反应的基本原理。这项建议被McDonnell等在临床中进行了应用。他们在一例罗库溴铵诱导全身麻醉过敏反应心血管功能衰竭患者中使用了舒更葡糖（500mg），发现舒更葡糖改善了血流动力学状况。此外，另一病例中舒更葡糖改善了罗库溴铵诱导过敏反应的临床表现被报道。然而，一项体外研究结果表明舒更葡糖可能不能够缓解罗库溴铵诱导的过敏反应，舒更葡糖包裹罗库溴铵并不能够减小罗库溴铵诱导的嗜碱性粒细胞活性。罗库溴铵分子的抗原部分包含了环糊精宿主产生的铵基，因此暴露的胺基和免疫球蛋白E（IgE）抗体互补。然而，尽管存在争议，舒更葡糖成功应用于罗库溴铵诱导的免疫反应持续被报道，甚至是传统方法难以治疗的病例。根据罗库溴铵敏感患者过敏反应的皮肤模型，舒更葡糖对于减弱罗库溴铵诱导的I型超敏反应更为有效。在一项动物研究中，舒更葡糖可以减轻罗库溴铵导致的大鼠肝脏肥大细胞脱颗粒的增多。皮下等分子比率舒更葡糖和罗库溴铵注射可以预防罗库溴铵诱导IgE介导的皮肤超敏反应。这些研究表明舒更葡糖可能在治疗罗库溴铵诱导的超敏反应中存在益处。然而，并非所有罗库溴铵诱导的超敏反应的患者均能在舒更葡糖使用后迅速恢复。此外，Raft等报道了甚至大剂量（14mg/kg）舒更葡糖并不能够导致从超敏反应中的恢复。Hakozaki和Murakawa报道了低剂量舒更葡糖并不能改善罗库溴铵诱导的超敏反应。总体的风险效益比似乎支持舒更葡糖在罗库溴铵相关的存在潜在威胁生命的超敏反应中的使用。然而，我们同时也需要注意到舒更葡糖潜在的副作用，舒更葡糖诱导的过敏反应。
舒更葡糖应用的副作用和预防
超敏反应和过敏反应
尽管舒更葡糖诱导的超敏反应很少发生，其后果可能是严重的，例如心血管功能的崩溃。韩国同样也报道了舒更葡糖相关的过敏反应，其现在被认为是围术期过敏反应的紧急触发点。一项舒更葡糖相关超敏反应的系统回顾列出超敏反应的可能性以及在其使用后5分钟内应当保持注意，因为大部分案例都是在5分钟内发生。此外，紧急的治疗措施非常有必要，因为其不仅易于处理，并且相较于延迟处理能够有更好的预后。然而，因为过敏发作的双相性可以导致严重的次要反应，所以需要密切监测。舒更葡糖诱导的超敏反应可以通过1:100或1:1000稀释的舒更葡糖皮下测试进行确认。建议的调查方法如下所述：围术期血浆类胰蛋白酶监测（在症状出现后至少一至二个样本）、皮肤测试以及舒更葡糖相关IgE抗体的免疫测定。然而，研究表明超敏反应并不总是由舒更葡糖特异性IgG或IgE介导的。最近，有报道称舒更葡糖相关过敏反应并不仅是由单独的舒更葡糖分子诱导，还与罗库溴铵和舒更葡糖复合物和舒更葡糖分子相关。因此，麻醉医生需更加提高警惕性。
急性冠脉综合征
舒更葡糖另一项值得关注的副作用是冠脉血管痉挛。Ko等报道了一例可能是由舒更葡糖触发的冠脉痉挛引起变异性心绞痛的患者。然而，最近一项动物研究表明舒更葡糖对于血管紧张度并无直接作用。一些研究者认为，舒更葡糖对冠状动脉的影响类似于Kounis综合征的一种超敏反应。最近，报道了一例舒更葡糖诱导的III型Kounis综合征（超敏反应诱导的急性冠脉内直接血栓形成）。因此，麻醉医生在麻醉过程中紧急使用舒更葡糖时应对急性冠脉综合征保持警惕。
舒更葡糖使用后肺部并发症
舒更葡糖迅速且有效的逆转NMB有时可能导致例如肺部并发症等意料之外的事件。已有报道称舒更葡糖可能导致例如喉痉挛或支气管痉挛等上呼吸道梗阻的病例。Suzuki等报道了一例使用舒更葡糖后出现的负压性肺水肿，可能是由于横膈膜产生较大的吸入性压力及咽部开放减少导致的上呼吸道塌陷度增大。Eskander等报道了两例地氟烷和舒更葡糖复合用药后发生的支气管痉挛，并认为地氟烷的呼吸道刺激性可能增加舒更葡糖诱导支气管痉挛的风险增加。
舒更葡糖使用的其他潜在风险
舒更葡糖的其他潜在风险，例如严重的心动过缓、与类固醇药物的相互作用、凝血疾病以及神经元损伤在先前的综述中已被叙述。该综述认为舒更葡糖超治疗剂量的使用可能导致上述并发症，过多游离形态的舒更葡糖被释放可能与上述风险相关。
舒更葡糖应用最近的临床热点领域
深度NMB真的有好处吗？
最近，对舒更葡糖应用的益处提出了疑问。大多数文献提出了舒更葡糖有限的临床益处，例如改善手术环境。然而，深度NMB对于手术结局或减少并发症发生率的长期作用尚未得到确认。此外，最近一项研究报道了深度NMB相较于中度松弛在肥胖治疗手术中并无额外益处。另一项研究报道了在低压腹腔镜胆囊切除术中深度NMB仅有少量改善作用。另外，在腹腔镜结直肠手术中，深度NMB导致的低腹内压仅提供了少量的心肺相关益处。此外，深度NMB并未改善腹腔镜腹部疝气修补术中的手术视野，仅在修补疝气缺口时表现出优势。然而，最近有研究关注于术后结局。Oh等报道了在腰椎手术中，深度NMB不仅改善了手术条件，而且还降低了术后疼痛程度。Mulier和Dillemans表明持续深度NMB是肥胖治疗手术术后较少并发症相关的独立因素。Kim等报道了相较于新斯的明，舒更葡糖在眼科手术可以提高术后早期阶段生理恢复质量。Boon等报道了相较于小剂量NMBD，腹膜后腹腔镜手术麻醉诱导中大剂量NMBD使用和舒更葡糖逆转表现出未计划术后30天再入院较低的发生率。Oh等研究显示，在腹部大手术中舒更葡糖的使用减少了未计划术后30天再入院。Chae等研究表明使用舒更葡糖逆转降低了延迟出院的发生率。
术中神经监护和舒更葡糖
目前，部分手术需使用一种神经完整性监测装置进行术中神经监护。在耳鼻喉手术中，NMB逆转需要面部或喉返神经监测，且舒更葡糖可以作为迅速且有效的逆转罗库溴铵诱导的NMB中的一项选择。
舒更葡糖使用的经济问题和低于推荐剂量
即便舒更葡糖对于逆转罗库溴铵诱导的深度NMB非常有效，并且比新斯的明更为有效，但新斯的明因其价格低廉而无法被取代。有趣的是，研究者正在研究使用低于推荐剂量的舒更葡糖作为一种成本效益策略。然而，目前尚无可靠的低于推荐剂量的舒更葡糖用于逆转罗库溴铵诱导的NMB的报告，仅有临床研究被报道。此外，尚无低于推荐剂量的舒更葡糖策略的安全性和成本效益的研究或证据发表。另外，基于剂量探索研究，低于推荐剂量的舒更葡糖和RNMB相关。最近一项研究表明，在老年患者中低于推荐剂量的舒更葡糖的使用与RNMB高风险相关。因此，舒更葡糖应当基于神经肌肉定量分析来使用。
舒更葡糖违抗性的减少术后肺部并发症
最近的一项纳入45712名经历非心脏手术成年患者的多中心研究表明，舒更葡糖可以违抗性的减少术后肺部并发症。例如肺炎、呼吸衰竭和气胸等术后肺部并发症的发生率在舒更葡糖组中低于新斯的明组（3.5% vs 4.8%；比值比，0.70，95%置信区间，0.63-0.77）。因此，舒更葡糖使用导致较低的RNMB发生率同样也会导致较低的术后肺部并发症发生率。
结论
舒更葡糖因其安全并有效的逆转NMB，在世界范围内使用越来越广泛。最初，舒更葡糖受到关注是其可以在例如腹腔镜手术中逆转深度NMB。然而，大多数研究仅关注于手术条件，少数研究关注于舒更葡糖相关手术结局或并发症。最近，研究开始关注于深度NMB及不同条件中使用舒更葡糖的术后结局。随着舒更葡糖使用的增多，其相关并发症的报道也随之增多，因此，麻醉医生应当对新发并发症提高警惕。麻醉医生同样也应该意识到舒更葡糖与其他药物的相互作用以及患者条件和合并症。最主要的是，舒更葡糖的适宜剂量应当基于定量的神经肌肉监测来决定。使用低于或超过推荐剂量的舒更葡糖应当避免可能导致的RNMB或其他并发症。
（Lee HY, Jung KT. Advantages and pitfalls of clinical application of sugammadex. Anesth Pain Med (Seoul). 2020 Jul 31;15(3):259-268. doi: 10.17085/apm.19099. PMID: 33329823.）

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