“醉”译献 | 围术期心脏保护：临床意义

2021-03-19 07:00#1 标记1

嘉兴市第二医院徐海（译）周红梅（审）
缩略词
AKI=急性肾损伤；AKT=丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B；AMI=急性心肌梗死；ATP=三磷酸腺苷；CABG=冠状动脉旁路移植术；CK=肌酐激酶；CMRI=心脏核磁共振；CPB=心肺转流术；CsA=环孢霉素A；CXCL8=C-X-C表达趋化因子受体8；ERIC-GTN=远隔缺血适应和硝酸甘油在心脏搭桥手术患者围术期心肌损伤的影响；ERK1/2=胞外信号调节激酶1/2；GSK-3β=糖原合成酶激酶3β；GTN=硝酸甘油；HSP27=热休克蛋白27；I/R=缺血/再灌注；IL=白细胞介素；IPC=缺血预处理；IPostC=远隔缺血后处理；IRI=缺血-再灌注损伤；KATP=ATP依赖性钾离子（K+）通道；MAPK=丝裂原活化蛋白激酶；MB=肌-脑型；MPTP=线粒体通透性转换孔；PC=药物调节；PCI=经皮冠状动脉介入治疗；PKB=蛋白激酶B；PKCε=蛋白激酶Cε；RCT=随机对照研究；RIC=远隔缺血适应；RIPC=远隔缺血预处理；RIPostC=远隔缺血后处理；RISK=再灌注损伤补救激酶；SAFE=生存活化因子增强；STAT=信号转导及转录激活蛋白；STAT3=信号转导及转录激活蛋白3；STEMI=ST段抬高型心肌梗死；TIMI=心肌梗死溶栓治疗；TIVA=全凭静脉麻醉

心血管疾病是世界上最常见的致死性疾病之一，并与生活质量显著损害相关。老龄化社会以及合并症增多导致更多的手术患者并存心血管危险因素。保护心脏免受缺血-再灌注损伤（IRI）的影响将减少心脏并发症，从而潜在地改善长期结局。围术期存在一定数量的患者经历心肌损伤，例如围术期心肌缺血或诱导后IRI，例如心脏手术中心肺转流术（CPB）的使用。因此，心脏保护策略应该是有益的，并且一些治疗方法在实验组织和动物模型中提供了确切的心脏保护作用。可能的潜在机制已经被研究并使得新的心脏保护措施得以发展。
临床概念验证研究显示，在接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCIs）或心脏手术患者的组织损伤显著减少。然而，尽管是有前景的，但最终将实验证据转化为临床益处的结果却令人失望；大多数大型临床随机对照研究揭示了不同心脏保护策略中性或阴性的结果。
围术期心脏保护可分为非药物治疗，例如缺血预处理（IPC）、远隔缺血预处理（RIPC）和远隔缺血后处理（RIPostC），以及使用特殊药物达到类似于IPC、RIPC和IPostC效果的处理，例如吸入麻醉、惰性气体和阿片类药物。本文概述从麻醉学的角度看待当前证据对围术期心血管治疗的临床意义，讨论将有前景的实验结果转化为临床实践和改善结局是受到潜在混杂因素阻碍的原因，并对未来跨越这些阻碍提出展望。
心脏保护策略的临床应用
非药物性心脏保护
在IPC—非药物性心脏保护的“基本版本”—短期非致命性心肌缺血和再灌注保护心脏免受后续缺血事件的不良结局。由于其侵袭性和其他器官缺血的潜在危害，常规建立IPC不适用于大多数临床缺血-再灌注情况。然而，缺血调节并不一定要在被保护器官中诱导（如心脏），也可在其他组织中启动，例如肢体（RIPC）。这一措施似乎起到了与IPC相同的心脏保护作用，但其通过短期无创缺血-再灌注干预来实现的，例如血压袖带充气引起上臂或肢体的缺血。

要通过预处理来实现器官保护就必须知道器官什么时候会缺血，这在接受血管或心脏手术（包括器官移植）或择期PCI的患者中是合理的。然而，对于急性心肌梗死（AMI）患者，无论是在非手术情况下还是围术期，心肌缺血会发生在预处理干预之前。在这种情况下，也可以在缺血事件后进行缺血调节，称为IPostC：在再灌注开始时进行短暂的缺血/再灌注以防止进一步的器官损伤。远隔刺激也证明了这一点，使远隔缺血后处理（RIPostC）成为患者的一种治疗选择。
药物性心脏保护
另一种不受IRI影响的心脏保护方法是药物调节（PC），这一概念基于使用特殊药物模拟IPC的作用，例如挥发性麻醉药、惰性气体、阿片类药物、右美托咪定、环孢霉素A、β-肾上腺素受体阻滞剂或其他的药物。类似于缺血性保护的药物后处理被提出。关于特定药物的最佳使用时机和/或最佳持续时间以及剂量相关的数据依旧很少。
机体调节的基本机制
近些年来，尽管已经有许多关于调节作用基本机制的具有前景的实验结果发表，机体心脏调节作用的具体潜在机制仍然是未知的。关于心脏保护分子基础的详细信息可以在之前发表的综述中找到；我们将从这里开始简要地关注其在机体组织中的机制。
一种可能的心脏保护机制是缺血刺激诱导后体液因子的释放；这些处于循环中的因子可能直接保护末梢器官，例如心肌。不同的信号转导通路已经被描述，包括由G蛋白（蛋白激酶A，蛋白激酶C [PKC]，蛋白激酶G）激活形成的通路，“再灌注损伤补救激酶（RISK）途径”和“生存活化因子增强（SAFE）途径”。
已经表明线粒体和心房肌收缩功能从经历心血管手术的患者中通过RIPC来反应心脏保护。在机体体外心房小梁的预处理和后处理已经在患或不患糖尿病患者中证明了RISK途径介导的保护作用以及不同PKC亚基的不同作用。在接受冠状动脉旁路移植术（CABG）患者的左心室组织中，RIPC保留了线粒体功能并激活了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（AKT）。在右心房组织中，RIPC保留了线粒体的呼吸功能，并阻止了心肌mRNAs表达的上调。
关于SAFE途径，信号转导及转录激活（STAT）蛋白3（STAT3）在动物中起关键作用，而在人体组织中似乎是STAT5。这一点后来得到了证实，同时也证明自噬是细胞死亡的另一机制，在RIPC中不发挥作用。Speechly-Dick等人的早期数据表明，在单独的机体心房组织中模拟缺血的预适应作用是通过PKC依赖于三磷酸腺苷（ATP）依赖性钾（K+）通道（KATP）作为可能的末梢效应器。
在接受CABG手术的患者中，未在机体心脏观察到氦气预处理、后处理或其结合激活了p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、热休克蛋白27（HSP27）水平以及蛋白激酶Cε（PKCε）的作用，即使在动物模型中，所有的酶之前就已被证明涉及到惰性气体诱导的调节。同时，RIPC也不影响机体已知的转导级联调节：ERK1/2、蛋白激酶B（PKB/AKT）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）以及PKCε磷酸化在经历CABG手术患者右房样本与对照组无差异；血清白细胞介素（IL）-6、C-X-C表达趋化因子受体8（CXCL8）以及IL-10在两组间无差异。综上所述，虽然信号转导的调节策略在动物组织中得到了清楚的描述，但从机体组织中获得的数据很少，并且不能够明确阐述保护机制。
心肌调节的现有临床证据
非药物性心脏保护
基于有前景的实验结果和可行性及非侵入性，RIPC在最近的临床研究中得到广泛的关注（表1）。在2007年，Hausenloy等人报道了一项单中心随机对照试验（RCT）测定RIPC减少肌钙蛋白释放的心脏保护作用，该试验包括57名连续接受择期冠脉搭桥手术的患者。这些结果得到了Thielmann等的证实，他们在329例冠脉搭桥手术患者的单中心RCT中发现，RIPC降低了术后肌钙蛋白的释放并且改善了预后：1.5年后的全因死亡率似乎低于未使用RIPC的患者。然而，本研究的一个不足之处是其仅能检测心肌生物标志物释放的差异，而不能检测其他结局参数的差异。

这些早期试验增加了从动物研究中获得关于RIPC有前景的数据可以转化为临床实践的希望。不幸的是，在一些关于人体RIPC的中立研究发表后，包括>1200例患者的RCT显示，在经历心脏手术的患者中短暂性上肢缺血引起的RIPC并没有改善临床结局（定义为主要不良结局的综合，包括死亡、心肌梗死、心律失常、中风、昏迷、肾功能衰竭或障碍、呼吸衰竭、心源性休克、胃肠道并发症以及多器官功能衰竭）。其后，2015年两项大型国际多中心RCTs均报道了RIPC并不能显示出临床益处。Meybohm等从包括1403名患者的研究中得出结论，上肢RIPC在接受择期心脏手术的患者中没有显示相关益处。同样，在12个月的随访后，RIPC对心肌功能障碍、神经认知功能和长期结局均没有影响。由于整个队列都接受了以丙泊酚为基础的麻醉，作者认为丙泊酚的使用可能干扰了RIPC。Hausenloy 等纳入了1612例患者并得出了类似的结论，例如：RIPC对并未改善接受择期体外循环冠脉搭桥手术（包括或不包括瓣膜手术）患者的临床结局。在接下来的几年里，没有任何RCT能够证明这3项试验结论是错误的。
Zarbock等研究了240例CABG患者中RIPC对急性肾损伤（AKI）的影响：RIPC显著降低了AKI发生率及肾脏替代治疗的需要。虽然这项研究没有评估心脏保护作用，但它表明RIPC在心脏手术中可能对特定患者人群有益。
关于IPostC，大多数研究纳入了AMI患者，因为其存在典型的临床状况，即调节干预之前存在心肌缺血。Khan等对19项研究进行IPostC在心脏保护中作用的研究，结果显示IPostC在ST段抬高型心肌梗死（STEMI） PCI治疗中优于单纯PCI并在减少心肌损伤和改善左室功能方面均有显著效果。根据作者的叙述，当有更广泛区域的心肌存在缺血风险时这种效果似乎更为明显。Lou等的荟萃分析报道了在STEMI患者中区域性RIPostC改善了心肌抢救指数并减轻了心肌水肿，而未影响最终梗死面积、STEMI患者的心肌挽救指数和减少心肌水肿，而不影响最终梗死面积、左室梗死面积或左心室梗死体积或合并微血管阻塞。然而，Hausenloy等最近报道了RIPostC在5401例AMI患者进行直接PCI术后12个月心心源性死亡和因心力衰竭住院的数据。与单纯PCI相比，RIPC与RIPostC均未能在PCI术后12个月结局中（心源性死亡或因心力衰竭住院）产生临床益处。RIPostC同样未能够在次要终点包括根据心肌生物标志物的释放估计心肌梗死面积中显现出作用。
药物性心脏保护
吸入麻醉药和气体
部分药物已经在心肌IRI临床研究中进行了评估（表2）。挥发性麻醉药（例如七氟烷、异氟烷和地氟烷）已被证明可以通过激活和启动IPC和RIPC同样的细胞通路来提供心脏保护作用。精心设计的动物研究已多次证明，心肌在缺血前暴露于挥发性麻醉药可以在随后的IRI中提供显著的益处。

此外，挥发性麻醉药可以诱导后处理以减少了缺血后心肌损伤。随后，首次临床试验证实了挥发性麻醉药诱导调节的保护作用，反映了器官损伤的次要终点和替代指标的改善，例如肌钙蛋白释放的减少。随后对不同手术人群进行了额外的研究，发现挥发性麻醉药的有益效果很有前景。这些结果被推荐为指南，例如，美国心脏病学会、美国心脏协会和欧洲胸心外科协会在胸心外科手术中更为推荐挥发性麻醉药。然而，也存在阴性结果的试验，显示在心脏和非心脏手术中挥发性麻醉药的应用并未减少术后心肌生物标志物。可获得的数据大多来自小型研究和早期小型荟萃分析，主要关注于生物标志物的释放。最近的一项荟萃分析得出结论，与丙泊酚诱导的全身麻醉相比，七氟烷降低了术后24小时心肌肌钙蛋白I的浓度，并与心脏手术患者晚期心脏不良事件的发生率降低相关。
挥发性麻醉药能否保护心脏从而改善预后的问题在很长一段时间内仍然悬而未决。Uhlig等人的一项荟萃分析得出结论，在心脏手术中全身麻醉复合挥发性麻醉药可能与死亡率的降低有关，但在非心脏手术患者中没有观察到益处。一项纳入了868名接受CABG手术患者的中型RCT中，观察到使用七氟烷代替丙泊酚静脉全身麻醉缩短了住院时间，并可能与术后1年死亡率降低相关。然而，在经历高风险心脏手术（瓣膜和冠状动脉联合手术）中并未观察到在延长ICU住院时间、死亡率或上述二者中的益处。在最近发表的一份实用的、多中心的RCT中，包括5400名接受孤立CABG手术的患者，在全身麻醉过程中任意给定的时间使用挥发性麻醉药（地氟烷、七氟烷和异氟烷）与丙泊酚全凭静脉麻醉相比并未显著降低术后1年死亡率。在次要结果例如心肌梗死或其他不良事件方面同样也无明显差异。
因此，目前为止对于挥发性麻醉药的心脏保护作用还没有最终结论。如上所述，根据不同的指南，考虑到异丙酚可能抵消心脏保护作用，挥发性麻醉药比异丙酚更适合用于心胸手术麻醉。
除了挥发性麻醉药外，吸入性惰性气体也能够诱发器官保护。在健康志愿者中，氦气可以保护内皮细胞免受缺血/再灌注损伤。然而在心脏保护方面，在CABG手术之前（预处理）或主动脉阻断末期（后处理）或二者均使用前用含氦气（70%）的混合气体处理3×5分钟对术后肌钙蛋白的释放没有作用。在低风险CABG手术患者中，氙气麻醉不劣于七氟烷麻醉，但是优于（根据围术期肌钙蛋白的释放）丙泊酚诱导的全凭静脉麻醉。在医院外心脏骤停的昏迷幸存者中，吸入氙气与低体温（与单独的低体温相比）可导致肌钙蛋白-T释放显著减少因而减少心肌损伤。然而，目前还没有针对惰性气体在大型研究群体中心脏保护的结果研究。
阿片类药物
体外及体内的动物试验有可靠证据来证明阿片类药物可以通过抵抗IRI来达到心脏保护作用。内源性阿片类受体在心脏保护中扮演着重要的角色，即κ和Δ阿片类受体的激活直接参与了保护过程。然而，上述缺乏相关的临床证据。在心脏手术中，常用的阿片类药物例如舒芬太尼和瑞芬太尼已经显示出减少梗死面积的作用，梗死面积的减小定义为心脏生物标志物释放的减少。接受二尖瓣成形术的患者在主动脉根部注射舒芬太尼可通过显著降低血浆中肌酐激酶（CK）-肌-脑型（MB）和肌钙蛋白I浓度的浓度来减弱IRI。在一项小型RCT（40例接受择期体外循环CABG手术的患者）中，芬太尼（总计25μg/kg）和丙泊酚全身麻醉复合瑞芬太尼可减少心肌损害。一项纳入16项随机研究共计1473名患者的荟萃分析表明，瑞芬太尼可以减少心脏手术患者心肌肌钙蛋白的释放、机械通气时间以及住院时间。
因为阿片类药物常用于心脏手术，最令人关注的问题是（1）何种阿片类药物保护作用最强（2）何种剂量可以达到心脏保护作用？上述问题目前都无法解答，但是有相关证据表明心脏保护剂量远远高于全身麻醉常规剂量。还需要更多的研究来探讨临床实践中心脏保护最佳的阿片类药物。
α-2受体激动剂
α-2受体激动剂可乐定早已被推荐在高风险心脏病患者手术中应用。然而，低剂量可乐定在接受非心脏手术患者中并不能降低例如死亡或非致命性心肌梗死的并发症发生率。目前为止尚未有直接的证据表明可乐定在机体心脏组织中的直接调节作用。
右美托咪定，常用作镇静和预防术后谵妄的一种高选择性α-2受体激动剂，在试验模型中可提供心脏保护。在机体中的心脏保护可能表现为血流动力学改变；然而，一项纳入了38例接受CABG手术患者的小型前瞻性研究表明，右美托咪定并不能减轻心脏损害，尽管在治疗组中观察到了较高的心脏指数和较低的平均肺动脉压。在一项回顾性分析中，Zhou等的研究表明，在接受瓣膜手术的患者中术中右美托咪定的输注可以减少术后心肌生物标志物（肌钙蛋白I）的释放，同样在一项纳入了28名接受瓣膜置换手术及CABG手术患者的小型前瞻性随机研究中也观察到此类结果。然而，缺少大型研究及右美托咪定心脏保护临床相关证据是低至中等质量。
β-阻滞剂和硝酸盐类
围术期β-阻滞剂用于预防心血管不良事件以及改善预后已被讨论了很长时间。β-阻滞剂也的确显示出心脏保护作用：术后心肌生物标志物释放减少，然而其代价是脑损伤风险以及死亡率的增加。美托洛尔在动物中通过在冠状动脉再灌注之前给予后处理刺激来减少损伤面积，在接受急诊PCI的AMI患者中静脉注射美托洛尔已被证明存在作用。随后一项纳入了683名患者的随机研究中显示，在直接PCI前接受2次5mg美托洛尔与安慰剂相比减少了急性期恶性心律失常发生率，但未减少通过心脏核磁共振（CMRI）测量出的损伤面积。至今尚未有可靠的临床研究评估β-阻滞剂在心脏手术患者中的调节作用。
NO在调节传导通路中起着重要作用，单次剂量的硝酸甘油以及NO通过保护内皮细胞功能来抵抗IRI。相反，长期硝酸盐类的治疗会导致硝酸盐类耐受从而导致缺血损伤加重。在硝酸盐类初次使用的接受直接PCI的AMI患者中，吸入NO可以减少损伤面积。然而，此类效果未在接受硝酸盐类慢性治疗的患者中观察到。心脏手术患者中的硝酸盐类保护作用受其血管舒张作用的阻碍。然而，在接受CABG手术患者中CPB系统局部NO的应用减少了术后心脏缺血生物标志物的释放。通过一项RCT中对照组患者数据分析显示出在心脏手术患者中的远隔调节作用，Candilio等报道了术中硝酸甘油（GTN）静脉注射相对于未接受GTN的患者减少了39%围术期心肌梗死的发生。然而，通过分析3项经历心脏手术患者的随机研究中个别患者资料的分析表明，没有证据显示硝酸甘油本身存在心脏保护及硝酸甘油联合RIPC的干预作用。远隔缺血适应和硝酸甘油在心脏搭桥手术患者围术期心肌损伤的影响（ERIC-GTN）研究目的是探究GTN在心脏手术患者中的心脏保护及GTN联合其他心脏保护策略，例如RIPC，是否存在干预作用。
正性肌力药物：磷酸二酯酶抑制剂（米力农）和钙增敏剂（左西孟旦）
正性肌力药物显示在某些特定临床情况下，即心脏手术患者中存在改善心功能的益处。米力农，一种磷酸二酯酶抑制剂改善心脏收缩功能，在实验模型中通过刺激调节来减少心脏损伤但未在临床研究中得到证实。
左西孟旦作为一种钙增敏剂可以增强心肌收缩力；此外，还可以通过开放血管平滑肌细胞上的上的KATP通道促进血管扩张，对心脏及其他器官均起作用。在猪冠状动脉内左西孟旦可以减少缺血/再灌注（I/R）引起的细胞死亡，并通过KATP通道的打开和NO激活生存信号。在经历CABG手术患者中心脏搭桥启动之前给予左西孟旦可以减少心脏生物标志物的释放，此项结果在之前的荟萃分析中得到证实。随后有数项临床研究和荟萃分析发表，但左西孟旦的心脏保护作用仍不确切。在经历心脏手术左室功能减退的患者中，左西孟旦不能够改善术后结局。然而，最近关于后一项研究的析因分析显示在经历单独CABG患者中左西孟旦与降低的90天死亡率和低心输出量综合征相关，同时，在经历单独瓣膜手术或联合CABG/瓣膜手术中却未显示出临床益处。一项使用左心辅助装置的患者中左西孟旦右心预处理的回顾性分析显示，与未接受治疗的患者相比，接受左西孟旦治疗的患者无不良事件发生以及较低的死亡率。
环孢霉素A
在急性IRI中线粒体通透性转换孔（MPTP）的打开在细胞死亡中具有决定性的作用，而环孢霉素A（CsA）可以抑制MPTP的打开。在相关研究显示出CsA的心脏保护作用之后，一项纳入58例AMI患者接受直接PCI（后处理）显示出损伤面积减小＞20%，损伤面积通过梗死发生后第五天生物标志物的释放和CMRI来判定。CsA的使用不存在急性副作用，以及在包括28例患者亚组分析中显示，梗死面积在术后6个月仍然显示出减小，并且在长期左室重塑中不存在副作用。然而，在一项大型多种RCT中，CsA作为后处理刺激对任何原因导致的复合死亡终点的保护作用、初次住院期间心衰恶化、因心力衰竭而再次住院以及术后1年左室重构不良均无法得出结论。在AMI接受溶栓治疗的患者中观察到了同样的负面结果。最近的一项荟萃分析总结了CsA在心肌IRI中的作用以及心脏保护作用的缺乏。一项纳入了78例接受择期CABG手术的成年患者在诱导之后及胸骨劈开之前（预处理）随机接受CsA（2.5mg/kg）单次注射或安慰剂，并未观察到肌钙蛋白平均峰值的显著差异；然而，在长时间CPB的高风险患者中，与对照组相比CsA治疗显著降低了心肌损伤。经历择期主动脉瓣手术的61例患者随机分为在主动脉开放（后处理）前10分钟接受静脉推注2.5mg/kgCsA或安慰剂，CsA减轻了由72小时肌钙蛋白I的曲线下面积测得的IRI。此种益处在主动脉夹闭期间后的调整仍然很显著。一项随附社论指出在心脏手术患者中常规给予CsA之前，了解其在异质性患者群体中影响、长期结局影响、混杂因素影响（遗传学、性别、年龄和/或合并症）以及的可能的保护时间窗是有必要的。
围术期心脏保护实验和临床数据可译性有限
上述临床数据显示，在围术期心脏保护实验证据与临床有效性之间存在显著差异。根本原因是各种混杂因素以及特定的临床环境。包括（但不限于）年龄、并存合并症、疾病或合并症持续时间、复合用药用于治疗疾病或合并症、干预措施相关急性治疗、实施麻醉和麻醉药物和镇痛药物的特殊使用、不同试验结局的测量方法以及不同临床情况。
大多数接受直接PCI的STEMI患者临床研究数据均是可靠的。因此，在此类患者中，抗缺血或心脏保护后处理的影响均是被研究过的，因为心肌缺血已经出现了。在STEMI患者中，心脏保护取决于心肌损伤的存在、心肌梗死的位置、冠状动脉侧支血流、PCI前部分血管再通、时间以及PCI结果。相反，围术期心脏保护（称为预处理）最常研究于心脏手术患者，经历单独CABG、单独瓣膜手术或联合CABG/瓣膜手术。梗死前心绞痛和长期GTN用药史常见于经历心脏手术的患者并显著影响临床心脏保护。在这些患者中，大多数短暂性全心肌缺血联合其他已被证明的心脏保护策略，例如心脏停搏，是有效的。
心脏特异性生物标志物的释放在典型围术期心脏梗死或CABG（5型心脏梗死）后损伤起着中心作用。与单独的CK-MB检测相比，心脏肌钙蛋白的释放在心肌细胞坏死中具有更高的敏感性和特异性，并与心脏手术后短期和长期结局相关。因此，大多数围术期心脏保护策略临床主要证据研究关注于心脏生物标志物的释放，特别是肌钙蛋白的释放。然而，手术直接带来的心肌损伤，例如主动脉瓣切除术及心房或心室开放导致心脏生物标志物的释放从而阻碍了潜在可预防性IRI损伤的确定。
心肌损伤并不只包括坏死同时有更多形式心肌细胞死亡例如凋亡、坏死、焦亡以及自噬相关性细胞死亡。此外，非心肌细胞如成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、血小板及免疫细胞的损害也会导致心肌细胞损伤。这些细胞释放的因子会扰乱内皮屏障功能，诱导内皮细胞和血液细胞的相互作用从而激活血小板和白细胞产生血凝块——所有的机制最后均会导致微循环障碍。关注于上述细胞的心脏保护干预措施同样也显示出减少心肌损害的作用，但是这些方面大多数在临床研究中未被测量。
未来的策略
多目标保护
在IRI期间最佳的临床心脏保护可能需要针对不同细胞的多种干预措施、不同的信号通路以及不同的时间点。最近，减少心肌IRI的多目标策略已被制定，从联合药物或干预措施中寻找叠加或协同心脏保护。这些可以针对，例如生存途径（RISK、SAFE及蛋白激酶G）的激活、细胞死亡途径的抑制、防止不同形式的心肌细胞死亡（坏死、凋亡、自噬等），例如氙气的保护作用（靶向信号转导途径）联合低体温（靶向坏死和凋亡）。另外的策略包括联合心肌细胞和非心肌细胞保护，例如，通过P2Y12抑制剂改善冠脉微循环。后一种药物在接受CABG手术的冠状动脉疾病患者中广泛应用，在调查临床心脏保护的研究中类似于一个显著的混杂因素。复合用药可能增强或恢复心脏保护：他汀类药物已被证实在患有糖尿病的动物中可恢复心脏保护，并且在未使用他汀类药物的患者中心脏保护策略作用更小。因此，需要定义最佳的复合用药从而优化围术期心脏保护。
在动物中某些情况下联合预处理及后处理策略可改善器官保护，因此临床研究结果是存在争议的。在STEMI患者中联合RIPC及缺血后处理要么改善了心脏挽救指数（使用CMRI测得），要么在心脏损伤中无影响。联合心脏保护策略同时也有助于克服已知混杂因素，例如合并症（高血压、糖尿病）或复合治疗方法（例如格列本脲、硝酸银的使用）对保护作用的阻断。在慢性疾病（例如心衰）患者中使用长期调理去改善功能结局中同样也显示出有前景的结果。
开展新的实验和临床研究
未来评估心脏保护新目标的研究需要使用更多临床相关实验模型，包括患有慢性冠状动脉粥样硬化的动物（类似于AMI患者）或者使用体外循环和I/R状况的动物模型（类似于CABG手术），考虑到各自患者群体的合并症及复合用药。此外，临床研究应当考虑到已知的混杂因素及定义相关终点，不但是为了主要证据研究，而且是为了III阶段研究的长期结局而进行适当的设计。
结论
数项非药物性和药物性策略在围术期具有抵抗IRI及心脏保护作用。实验研究的结果是可信的，但是转化到临床实践依旧是具有挑战性的。在临床研究中许多混杂因素均被证实会导致主要的负面结局，并且至少部分在围术期是可被改善的。在确定的患者队列群体中精心设计的临床研究评价针对不同细胞途径、不同细胞类型以及不同种类细胞损伤保护策略的联合应用是非常有必要的。基于上述，在围术期心脏保护以改善患者预后中还有很大潜力，值得我们继续探究。
（Roth S, Torregroza C, Huhn R, Hollmann MW, Preckel B. Perioperative Cardioprotection: Clinical Implications. Anesth Analg. 2020 Dec;131(6):1751-1764. doi: 10.1213/ANE.0000000000005234. PMID: 33186162.）

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