“醉”译献 | 持续性术后疼痛：机制和调节因素

2021-05-20 07:00#1 标记1

苏州工业园区星海医院刘岗（译）

综述目的:
持续性术后疼痛（PPP）造成人群罹病的重要原因，也是了解从急性到慢性疼痛状态转变的极好机会。了解造成术后持续性疼痛的机制和影响持续性术后疼痛的调节因素对于预防和管理持续性术后疼痛都至关重要。
最近的发现:
虽假说比比皆是，但PPP的形成确切机制仍不清楚。动物模型的基础科学研究表明：由于持续的伤害性信号传入，形成了可导致疼痛敏化的伤害性和神经病理性疼痛信号。延髓-脊髓通路中伤害性信号的抑制调制和下行调制对PPP的形成也有一定的影响。
总结:
因神经营养因子以及神经元和小胶质细胞之间的相互作用而引起的持续性、适应不良性神经可塑性改变可以很好地解释这一现象。本文从基础科学和流行病学角度对目前关于机制和调节因子的思路进行综述。
关键词:
急性疼痛、慢性疼痛、神经可塑性、疼痛敏化、术后持续性疼痛
关键点:
PPP是罹病的重要原因。
持续性伤害性信号引起的疼痛敏化是PPP发生的可能机制。
持续的适应不良性神经可塑性变化以及对延髓-脊髓通路中伤害性信号的抑制性调节的影响也与PPP形成有关。
建议采用多模式镇痛方案进行早期最佳术后疼痛管理，有助于防止向持续性疼痛状态的转变。

引言
疾病状态、损伤、操作和手术均可导致急性疼痛。当急性疼痛持续时间超过60-90天时，就开始转变为慢性疼痛状态。了解影响持续性术后疼痛（PPP）发生的病理生理学、机制和调节因素对于开发预防性治疗以及减少对健康影响的管理策略至关重要。尽管已经取得了进展，但对神经生物学、危险因素和预防策略的真正理解仍远远不够。
PPP现象被国际疼痛研究协会定义为与术前情况无关的、无其他原因的、持续2个月以上的术后疼痛。然而，其他分类认为PPP的形成时间更接近于术后3个月。术后PPP可持续中位时间为14.6个月至26.3个月。
发病率
根据手术类型的不同，3%到85%的患者会发生PPP（表1）。大多数出现PPP的患者都有神经病理性疼痛的迹象。

关于PPP的标准文献有广泛差异。一些报告包括任何疼痛，而其他可能仅包括主诉为中度或重度疼痛。此外，如果术前不存在疼痛的患者，术后疼痛的发病率显著较低。
病理生理学
动物模型的基础科学研究表明：由于持续的伤害性信号，伤害性和神经病理性疼痛信号导致疼痛敏化。还涉及对延髓-脊髓通路中有害信号的抑制性调节和下行调节的影响。因神经营养因子的持续的适应不良性神经可塑性改变以及神经元和小胶质细胞之间的相互作用可以很好地解释PPP。在慢性或持续性疼痛的情况下，小胶质细胞内信号上调并持续激活，导致对痛觉神经元的持续刺激。
急性手术反应：切口模型
PPP发生的一个可能机制是因手术和细胞损伤，激活导致疼痛的炎症介质，包括氢离子、钾离子、缓激肽、前列腺素和细胞因子（IL-2、IL-6、IL-8和TNF-a）。正常的刺激后反应是炎症介质消退，伤害性受体敏感性恢复正常。持续性受体超敏反应与中枢致敏有关。
其他机制扩展了这一假设。他们提出：术后伤害性感受导致细胞和分子改变，也涉及到炎症反应和神经病理因素。因手术创伤引起强烈的伤害性刺激传入之后，出现外周和中枢敏化，从而导致疼痛持续状态（图1）。

图1.疼痛和痛觉过敏：疼痛与触诱发痛和痛觉过敏的关系。
外周反应
外周敏化与持续性疼痛的发生相关。由P物质受体控制的神经生长因子、IL-1b和趋化因子配体，均发现在随后PPP的外周敏化中发挥作用。神经生长因子存在于切口附近的施万细胞和轴突中。
中枢反应
增强的神经元功能和信号传递通路的激活导致动作电位输出增加，这就表示中枢敏化。此阶段的症状包括触诱发痛和痛觉过敏。伤害性刺激引起的中枢感觉与外周疼痛刺激的强度不成比例。影响中枢敏化的关键过程涉及大脑活动的变化，包括突触效率、神经可塑性、引起疼痛的刺激阈值的降低、感受野的扩大和上扬现象。
神经可塑性涉及神经元和突触的变化，广义地说是调制和修饰的结果。调制导致神经元兴奋性的可逆性变化，细胞内信号转导导致神经元翻译后改变。修饰涉及神经元结构、受体和离子通道的不可逆变化，这些变化引起对疼痛刺激的异常反应。随着重复的疼痛刺激，抑制性中间神经元最终发生凋亡。抑制性中间神经元的缺失导致受体兴奋不受抑制和痛阈降低。胶质细胞突触重塑。总之，随着伤害性信号抑制减少和突触效率提高，神经可塑性状态逐渐形成。
另一个提出的机制则与上扬现象有关，即重复低频C纤维刺激导致相应脊髓区域动作电位放电逐渐增加的现象。正常情况下，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体被镁阻断。通过重复C纤维刺激，谷氨酸盐以增强和长时间的方式激活NMDA受体。
阿片类药物、应激反应等
基础科学文献显示：越来越多的证据表明阿片类药物在术后疼痛发生或恶化起着潜在的作用，例如，在阿片类药物诱导的痛觉过敏中剂量和暴露持续时间等均起到一定作用。啮齿类动物研究更直接表明：在切皮前给予阿片类药物会放大切皮后的疼痛敏感性。目前认为NMDA受体和神经胶质细胞活化都与阿片类药物诱导的痛觉过敏有关。
事实上，已证明阻断NMDA受体可拮抗阿片类药物引起的痛觉过敏，特别是实验动物接触高剂量阿片类药物时。
潜在的疼痛敏化
新出现的证据证实了潜在疼痛致敏（即术后疼痛作为正常康复的一部分缓解后，患者仍处于疼痛的致敏增强状态）的概念，这一观点得到了基于阿片类药物依赖的镇痛系统和相互制衡的促伤害系统之间的高水平平衡这一机制的支持。在naōve动物研究中，纳洛酮能够在组织损伤引起的疼痛超敏反应消退后诱导痛觉过敏，而基础伤害性阈值没有变化，就证明了这一点。一项小型研究已经证明了纳洛酮在人类志愿者中诱导潜在的疼痛致敏。
痛觉敏化的启动
在疼痛模型中，进行足底切口的动物在切口后15天注射前列腺素E2后出现了过度的疼痛超敏反应。蛋白激酶在足底切开后诱导长时程增强和持续性伤害性敏化中发挥作用。该模型中既往损伤会导致后续损伤后疼痛敏化增加的长期风险，被称为痛觉敏化的启动。
表观遗传因素
表观遗传学是在不改变DNA序列的情况下研究性状变异的科学。染色质是由组蛋白组成的DNA复合体。在一项研究中发现：组蛋白乙酰转移酶抑制剂可部分阻断潜在的疼痛敏化。这一点在降低鞘内注射前列腺素E2引起的疼痛过敏性方面表现得尤为突出。表观遗传学改变似乎与脊髓中控制机械性超敏反应的趋化因子受体CXCR2信号通路有关。
术后持续性疼痛的危险因素
既往就有疼痛
无论手术类型，术前疼痛的严重程度似乎与PPP相关。潜在性疼痛致敏可以说明先前疼痛的机制及其对PPP的影响。因此，有多次手术史的患者可能需要特别注意PPP的预防。
术前使用阿片类药物
同样，上述研究中观察到的术前使用阿片类药物对PPP的发生有影响。多项研究证实阿片类药物不仅对急性术后疼痛和不良手术预后的影响，对术后进展为慢性疼痛也有影响。在一项针对脊柱手术患者的研究中发现：术前使用阿片类药物的患者，约10%在术后6个月仍在使用阿片类药物，而未使用阿片类药物的患者在术后6个月仍在使用阿片类药物的比例仅为0.2%。
心理因素
焦虑、抑郁、术后疼痛、灾难化思想、患者周围环境缺乏支持以及存在压力是导致PPP形成的因素。应激诱导的疼痛敏化被认为是PPP的潜在机制。执行功能和视听因素也与术后发生更高的PPP风险有关。
急性术后疼痛强度
术后疼痛控制不佳和术后高强度疼痛对PPP的发生有一定影响。在结肠和肾脏手术中，手术切口周围痛觉过敏区域的大小也对PPP有影响。
早期识别高危患者
基于群体值的理想方法是从中早期识别高危患者，这将为我们适当的治疗提供合适的机会。Kehlet和Macrae编辑了术前、术中和术后风险因素（表2）。

Montes等人研发了一个包含6个临床因素的模型，他们认为这个模型可以预测73%的PPP风险患者。这6个临床因素为：
（1）外科手术类型、部位等
（2）年龄
（3）身体健康程度
（4）心理健康程度
（5）术前是否有术野疼痛
（6）术前是否有另一区域疼痛
治疗策略
关键管理策略的简要概述如下：认为具有发生PPP高风险的患者应接受术前评估，旨在手术当天前制定全面的预防和治疗计划。
正如上述，无法控制的术后疼痛已被确定为PPP的潜在危险因素。如果PPP确实出现，患者会高度占用社会资源，甚至在手术后一年也是如此。一项关于腹疝修补术的研究指出：30%的患者在术后第一年因主诉疼痛而就医，其中大多数患者多次就医。
术后急性疼痛的早期最佳控制可降低PPP的患病率。研究表明：由于缺乏培训以及复杂的疼痛管理指南，许多医生对管理疼痛力不从心。
一些研究建议在PPP的情况下进行进一步的手术干预。然而，这带来了额外的手术神经损伤导致术后持续疼痛的风险。根据最初手术的情况，这也存在后续手术干预后原始疼痛复发的可能性。
药理学干预
包括氯胺酮、加巴喷丁或普瑞巴林、三环类药物和5-羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂在内的多模式疼痛管理方法被认为是最佳策略。
氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，它通过作用于脊髓背角来调节急性手术损伤后的中枢敏感。加巴喷丁和普瑞巴林以电压门控钙通道为靶点，帮助调节中枢敏感化和随后的持续性疼痛。三环类药物通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取调节神经病理性疼痛。
利用局部麻醉技术进行超前镇痛已显示出一定的前景。有建议，用于腹部手术的椎管内镇痛可阻断这一节段和周围多个节段的伤害性感受输入，从而防止损伤后脊髓过度兴奋和神经可塑性变化。
局部镇痛技术、神经阻滞或连续神经阻滞可阻断伤害性和炎症信号从外周传递至中枢神经系统；局部麻醉剂已证明可限制神经元炎症和神经胶质细胞活化，这可能会限制PPP的发生。这些技术节约了阿片类药物的使用，如上所述，这进一步有助于减少阿片类药物诱导的持续性疼痛敏化。
行为调节的作用
一项关于认知行为治疗（CBT）的Cochrane综述证实：CBT对疼痛相关残疾和灾变具有显著影响。
另一种CBT变化疗法是与物理治疗组合后使用，其在该人群中也显示出一些获益。
接纳与承诺疗法已显示出对疼痛灾变者的益处，但承诺疗法尚未在持续性术后疼痛患者中进行广泛研究，同样，基于正念的干预治疗也尚未在该人群中进行广泛研究。
结论
PPP作为一种模型能更好地帮助我们理解急性疼痛状态到慢性疼痛状态的转变，其意义和病理生理学已经引起了越来越多的兴趣。早期识别有慢性疼痛风险的患者、不断了解PPP的机制和调节因素、并采用多模式手段进行早期术后疼痛管理，有助于减少向持续性疼痛状态的转变。优化管理有助于改善群体健康的预后。
参考文献：略

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