嘉兴市第二医院麻醉科 译审
介绍
嗜铬细胞瘤和副交感神经节瘤（PGLs）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于交感神经和副交感神经系统的神经嵴细胞。嗜铬细胞瘤和大多数胸部、腹部和骨盆的PGLs分泌儿茶酚胺，因此被定义为功能性肿瘤。儿茶酚胺高水平分泌与血流动力学并发症高风险密切相关。
手术切除被认为是嗜铬细胞瘤和交感PGLs的首选治疗方法。然而，手术可以诱发儿茶酚胺释放，因此适当的围术期麻醉管理对于降低围术期并发症风险至关重要。因此，由于对血压和心率进行了更为细致的监测，以及术前优化血容量，自1950年以来，嗜铬细胞瘤和PGLs手术切除相关的死亡率逐渐降低。目前，对于α-肾上腺素能受体阻滞剂作为主要术前治疗措施已达成共识，β-受体阻滞剂只能在血压得到充分控制的情况下开始使用。术前扩容是减少术后严重和/或长期低血压的必要措施。围术期应严密监测患者的血流动力学状态。
该方案基于文献回顾和我们作为多学科团队在该疾病诊疗过程中的经验，侧重于嗜铬细胞瘤和PGLs患者的术前和麻醉评估管理。此外，该方案为嗜铬细胞瘤/PGLs手术期间主要术中并发症的治疗提供了实用指南。
术前评估
嗜铬细胞瘤和PGLs患者的术前评估应包括完整的激素、放射学、麻醉科和心脏评估。此外，通常建议进行基因检测、基因扫描和核医学成像。
术前激素评估
所有嗜铬细胞瘤和PGLs的基本生化评估应包括对血浆游离甲氧基肾上腺素和/或尿分馏甲氧基肾上腺素的分析。然而，血浆和尿分馏甲氧基肾上腺素的假阳性结果很常见（可能高达20%）。为了尽量减少错误结果，应事先告知患者并避免采集前3-4天使用相关食品和药物。尽管如此，富含胺的食物对血浆或尿分馏中的甲氧基肾上腺素没有相关影响，但它们可能会增加血浆和尿液中的3-甲氧基酪胺。此外，对于24小时尿液测定，建议使用尿肌酐参数以确保充分收集尿液。对于血浆或尿液甲氧基肾上腺素升高的患者，在排除药理学或其他干扰后，可能需要进行可乐定抑制试验以区分假阳性和内源性分泌增多。
虽然血浆嗜铬粒蛋白A通常不推荐用于嗜铬细胞瘤和PGLs的诊断，但它可以作为无功能或“无症状”嗜铬细胞瘤和PGLs患者术后复发的有效生物标志物。因此，对于甲氧基肾上腺素和儿茶酚胺水平正常的患者术前应检测嗜铬粒蛋白A以便术后监测。其浓度与病灶大小及严重程度相关。在SDHx突变患者（尤其是SDHB突变患者）或可疑恶性肿瘤患者中应考虑测量血浆3-甲基氧酪胺。其升高提示肾上腺外疾病（敏感性86%，特异性96%）。
术前放射学评估
一般来说，只有在生化证实嗜铬细胞瘤或PGLs诊断后才应进行放射成像。尽管如此，对于怀疑患有头颈部PGLs（HNPGLs，通常为非儿茶酚胺分泌）和与SDHx突变相关的PGLs患者，应在生化检查之前或同时进行放射性检查。
CT被认为是金标准，因为其对于胸部、腹部和骨盆的空间分辨率优于MRI（敏感性88-100%）。PGLs通常显示为软组织衰减，在非增强CT上大于10个Hounsfield单位，并且由于囊性、坏死或退行性变通常表现为异质性外观。
在以下情况下，MRI优于CT：1、转移性PGLs患者；2、颅底和颈部PGLs检测（敏感性90-95%）；3、外科夹闭患者；4、对CT增强剂过敏；5、需要限制辐射群体（儿童、孕妇、生殖细胞系突变患者以及近期接触过量辐射患者）。在T2-加权MRI上典型的均质“灯泡”征很少出现。
在HNPGLs中，耳内镜和纤支镜分别用于排除肿瘤转移至中耳和颅神经功能受累。此外，HNPGLs中的动脉造影在存在诊断疑问是也起着重要作用。另外，当肿瘤包绕颈内动脉时，此种检查方法也很有帮助，在这种情况下，可以进行颈动脉闭塞试验，并在必要时放置术前支架。主动脉干的多普勒超声对于颈动脉体PGLs的诊断很重要。同时可以了解颈动脉狭窄程度，因为颈动脉体PGLs可导致颈动脉狭窄，并根据狭窄程度进行手术或药物治疗。
术前功能评估
核医学功能性图像在形态学图像不完全确定的情况下有其作用。PGLs和嗜铬细胞瘤的主要适应证为：1、早期肿瘤分期；2、选择靶向治疗患者；3、放疗患者、此外，分子成像可能有助于检测传统成像模式无法检测到的隐藏病变。从这个意义上说，尽管大多数腹腔内PGLs都是在Zuckerkandl组织周围发现的，因此，高分辨率CT可以识别其中的大多数，但如果早期分子成像阴性（生化诊断患者），放射性同位素成像尤其有用。
早期存在一些与转移扩散相关的重要因素，功能性全身成像更适合于具有这些特征的患者：SDHB突变、X-相关α地中海贫血精神发育迟缓综合征（ATRX综合征）肿瘤＞5cm、肾外定位、去甲肾上腺素能生化表型和高水平甲氧基酪胺。对于转移性疾病高位患者，尤其是SDHB相关嗜铬细胞瘤/PGLs患者，68-GADOTATATE PET-CT显示出明显优于其他功能和解剖成像方式的检出率。
准确识别患者的临床状态和遗传背景可实现功能成像模式的个性化应用。
基因检测
大约15-40%的嗜铬细胞瘤和30%的PGLs发现在遗传综合征的情况下。所有嗜铬细胞瘤的PGLs患者均应进行基因检测。然而，具有以下特征的患者发现遗传综合征的风险增加：嗜铬细胞瘤/PGLs/遗传综合征家族史、45岁以前诊断、多灶性、双侧或转移性疾病。遗传信息有助于分子影像学选择的个体化，有较高对侧复发可能性的年轻患者尝试皮质手术的决策以及是否对转移性疾病高风险患者进行开放性肾上腺切除术。
有大量已知的PGLs致癌驱动基因。最流行的是SDHB、SDHD、VHL、RET和NF1，其次是SDHA、SDHAF2、MAX和TMEM127。目前，定向下一代测序是一种推荐的方法，可以在单个面板中测试所有相关基因。在一些患者中，这些基因中的任何一个都未发现突变，但如果存在可能与特定基因相关的特征，则应探索特定候选基因中的其他突变机制（即深层内含子变体或表观突变）。
麻醉前评估
术前患者应接受与任何非心脏手术麻醉患者相似的完整术前评估。围术期策略应关注三个基本方面：1、高血压和心律失常的治疗；2、血管内容量的恢复；3、与过量儿茶酚胺相关的治疗。麻醉医师应当确认标准的α、β和/或钠通道阻滞剂是否正确使用。因此，麻醉前访视中的血压测量至关重要。对于心律和心率控制，建议使用12导联心电图监测缺血、心室肥大和心律失常的迹象。关于心电图改变，Roizen等建议术前至少1周ST段或T段无变化且室性早搏不超过5次。
由于嗜铬细胞瘤诱发的心肌病与术后并发症相关，建议术前经胸超声心动图评估心脏结构和功能。术前超声心动图对于长期高血压患者至关重要。与嗜铬细胞瘤相关的心肌病可以是慢性（肥厚或扩张）或急性（takosubo综合征）。术前超声心动图可以评估肿瘤切除术后心脏病变是否有所改善，并确定儿茶酚胺过量导致器官功能衰竭的患者。这些器官功能障碍的患者可能需要更为长久及复杂的术前准备。此外，分泌型肿瘤、术前尿液甲氧基肾上腺素总排泄量、肿瘤直径、糖尿病/糖尿病前期的存在以及术前收缩功能异常与术中和/术后较差结局相关。因此，在制定手术计划之前应考虑上述因素。
在术前生化检查中，经常发现高血糖和高于45%的红细胞压积，表明与血清儿茶酚胺增加相关的血容量显著减少。这些数值在术后趋于改善。
术前治疗
嗜铬细胞瘤和PGLs术前治疗的主要目标是使血压和心率正常化，恢复容量不足状态，避免儿茶酚胺能快速蓄积的风险及其在术中引起的心血管系统负面的影响。术前治疗目标是：仰卧位收缩压/舒张压＜130/80 mmHg，直立收缩压在90-110 mmHg之间，仰卧位心率＜80次/分，直立心率＜100次/min。
α-受体阻滞剂
根据目前指南，α-肾上腺素能受体阻滞剂被推荐为术前一线治疗。但最近的一项将术前治疗与非术前治疗进行比较的荟萃分析比较发现，死亡率、心血管并发症、术中平均最大收缩压和舒张压、术中平均最快心率在使用或未使用α-受体阻滞剂的患者之间没有差异。作者建议仅在特定患者及经验丰富的医疗中心考虑省略术前α-受体阻滞剂的使用。同样，一项国际多中心研究纳入了1860例嗜铬细胞瘤和PGLs患者（343例未使用α-受体阻滞剂），结果显示使用和未使用α-受体阻滞剂的患者术中动脉收缩压峰值高于250 mmHg的发生率无统计学差异，甚至在接受α-受体阻滞剂的患者中，与血流动力学不稳定相关的并发症发生率更高。
一般来说，α-受体阻滞剂在术前至少7-14天开始使用，对于继发于儿茶酚胺过量所致器官损害的患者，可以更早时间开始使用。α-受体阻滞剂有不同的药理学作用，但在随机临床试验中并未证明选择性或非选择性α-受体阻滞剂的优越性（表3）。事实上，唯一有效的比较酚苄明和多沙唑嗪的随机临床试验发现，两种药物的心血管并发症发生率或血压超出目标范围的持续时间没有差异。α-受体阻滞剂的某些副作用在酚苄明治疗中比多沙唑嗪治疗中更为常见，表现为反射性心动过速和过度直立性低血压。
然而，关于是否所有嗜铬细胞瘤和PGLs患者，包括血压正常患者都应该接受这些药物的预先治疗仍存在争议。一些研究发现术前α1-肾上腺素能受体拮抗剂在维持正常血压嗜铬细胞瘤患者术中血流动力学稳定性方面没有作用。尽管如此，目前支持此种做法的证据质量仍然很低，因此只有在某些特定的正常血压情况下，考虑到患者的心血管状况和术中风险，才会考虑此种做法。
β-受体阻滞剂
在心动过速的情况下应开始使用β-受体阻滞剂，但由于存在高血压危象的风险，在达到适当的α-受体阻滞剂之前不得使用β-受体阻滞剂。非选择性和选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂均可使用，因为没有证据表面其优劣性。然而，应考虑到非选择性β1-受体阻滞剂可能产生的困倦感。
术前的其他注意事项
在开始α-受体阻滞剂治疗后3-4天内，应降低高钠饮食和液体摄入。可考虑在术前1-3天住院以验证α-和β-受体阻滞剂的正确性（对于心脏风险较高或难以控制的高血压，可能需要更长的住院时间）。术前24-48小时将生理盐水控制在1500-2500 ml/24h。虽然支持扩容的证据非常有限，但这是本中心的常见做法， 其基本原理是嗜铬细胞瘤常伴血管内容量减少。
麻醉管理
血流动力学监测
患者应在手术室接受基本监测（无创血压、脉搏氧饱和度、心电图和二氧化碳描计术）。此外，应在麻醉诱导前进行有创动脉穿刺。
目前，先进的血流动力学监测是必不可少的，并且可以使用经食道多普勒和脉搏波分析。Swan-Ganz仅适用于继发于嗜铬细胞瘤/PGLs的心脏病患者。对与这些患者的另一种选择是经食道超声心动图，因为其对于评估血容量、收缩功能和高血压危象期间心脏并发症的早期监测非常有效。
术中治疗
没有推荐的麻醉方案，尽管这些肿瘤中的绝大多数是在全身麻醉下切除的。麻醉药物的选择通常不如达到抑制与儿茶酚胺作用相关的心血管反应的麻醉深度水平重要。但是，在使用麻醉药物时，存在以下建议：1、避免使用阿托品，因为其迷走神经作用可以增加儿茶酚胺引起的心动过速；2、在用药前避免使用吩噻嗪，因为其可以增加抗肾上腺素能作用；3、避免使用氟哌利多，因为其可以通过抑制儿茶酚胺的再摄取和释放内源性儿茶酚胺从而引起高血压；4、不要使用释放组胺的药物，因为其会从嗜铬颗粒中释放儿茶酚胺；5、不要使用氯胺酮进行麻醉诱导，依托咪酯相对保证了血流动力学的稳定性，丙泊酚也可用于麻醉诱导；6、关于神经肌肉阻滞剂，推荐使用维库溴铵/罗库溴铵，因为其对自主神经系统没有影响。阿曲库铵和顺式阿曲库铵是组胺释放药物，琥珀胆碱在肌颤时促进儿茶酚胺的释放，因此应避免使用；7、七氟烷对心脏影响较小，也存在一些血管扩张作用；8、使用芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼代替吗啡；9、在区域麻醉情况下，必要考虑到这可能会增强阻滞区域对过量循环儿茶酚胺的反应；10、麻醉诱导前应使用抗焦虑药物，例如咪达唑仑。此外，可以使用静脉注射利多卡因以最大限度的减少喉镜和气管插管引起的肾上腺素能刺激。
此外，应当注意的是，在嗜铬细胞瘤/PGLs切除过程中，血浆儿茶酚胺水平显著变化，因此，手术操作与血压变化相关，血压变化往往是突然和严重的。麻醉医师可以通过选择合适的药物来最小化这些血流动力学变化。
术中最为关键的三个时刻是气管插管、肿瘤操作和静脉引流肿瘤结扎。在前两个时期，儿茶酚胺大量释放可能会引起高血压和心律失常。相反，在最后一个时期，儿茶酚胺分泌不足会导致低血压。
术中并发症的处理
1、高血压危象
通常与气管插管和手术操作相关。当收缩压＞200 mmHg持续超过1分钟时需要进行药物处理。当一位既往未诊断为嗜铬细胞瘤的患者在术中出现过度紧张且高度怀疑嗜铬细胞瘤时，应使用药物进行治疗。
2、心律失常
肿瘤切除术中典型的血流动力学波动可能是肾上腺素或去甲肾上腺素导致的，表现为伴有高血压的严重心动过缓或伴有严重心动过速和快速性心律失常。表4列举了心律失常的治疗。
3、术后低血压
由于切除的肿瘤释放儿茶酚胺后产生的对侧“下调”现象，其通常起源于最后一个血管蒂的结扎。
避免这种并发症的关键因素在于手术开始时就保持足够的血容量。初始治疗始终是根据需要静脉输注晶体，具体取决于通过动态血流动力学参数（如每搏量和脉压变化）进行评估容量不足状态。当出现明显出血时，使用胶体或血液制品进行补液。如果液体复苏后持续性低血压，则需要静脉内输注50-100μg的苯肾上腺素或去甲肾上腺素以恢复正常血压。在难治性低血压的情况下，可以使用血管加压素，因为该药物的作用不依赖于肾上腺素能受体。持续静脉输注的剂量范围为0.0003-0.08 U/kg/min（1 mL=20 U）。某些因素与动脉血压降低的风险增加相关，如较大的肿瘤、较长的手术时间和开放性肾上腺切除术。因此，对于这些患者，应考虑术后送至ICU。
送至ICU即刻处理
尽管大多数患者无需在ICU进行术后治疗，但建议在术后第一个24小时内入住PACU。高血糖-低血糖、长期嗜睡、高血压和持续性低血压是一些常见的术后并发症。一方面，长期低血压通常是由于失血、血管顺应性受损或术前肾上腺素能阻滞的残余效应。根据低血压的原因进行治疗。然而，其通常在肿瘤切除术后立即出现，并可能持续24-48小时。在这些情况下，治疗包括静脉输液和血管活性药物。用于控制低血压的血管加压药包括去甲肾上腺素、肾上腺素和血管加压素。另一方面，50%的患者在肿瘤切除术后仍然保持高血压状态，这是由于神经末梢储存了高水平的儿茶酚胺。当血压＞180/110 mmHg时应治疗高血压。选择的药物是艾司洛尔或α-受体阻滞剂。
结论
嗜铬细胞瘤/PGLs的最佳术前评估需要多学科方法，包括在大多数情况下进行全面的激素、放射学、心脏、遗传和功能评估。适当的术前评估，结合严格控制血压和心率以及优化血管内容量状态将显著降低围术期并发症风险。在发生术中并发症的患者中麻醉医师的作用至关重要，因为选择恰当的处理方法可以降低与这些并发症相关的死亡率。
（Araujo-Castro M, Pascual-Corrales E, Nattero Chavez L, Martínez Lorca A, Alonso-Gordoa T, Molina-Cerrillo J, Lorca Álvaro J, Mínguez Ojeda C, Redondo López S, Barberá Durbán R, Polo López R, Moreno Mata N, Caballero Silva U, Pian H, Ruz-Caracuel I, Sanjuanbenito Dehesa A, Gómez Dos Santos V, Serrano Romero AB. Protocol for presurgical and anesthetic management of pheochromocytomas and sympathetic paragangliomas: a multidisciplinary approach. J Endocrinol Invest. 2021 Jul 25. doi: 10.1007/s40618-021-01649-7.）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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