@怀瑾
复旦药理学硕士
朋克养生点读机
图-白发和黑素干细胞有关
干细胞被称为青春的源泉，我们本以为它永远年轻，事实上我们身体里的干细胞大多都会老。这可能有2层原因：👇👇
①干细胞受遗传学调控，在不同发育阶段被赋予不同的核心任务；
②年龄增大过程中，干细胞和其他体细胞一样面临多样的衰老风险。
出生前后干细胞功能转变
首先我们琢磨个体发育和干细胞功能侧重的关系。👀👀
人从受精卵分裂、分化、发育而来，在受精卵形成后的一周里，胚胎干细胞形成，它通过分化行成胚胎的三个胚层(内胚层、中胚层、外胚层)。
Ectoderm：外胚层-发育成外骨骼
Mesoderm：中胚层-发育成脏器
Endoderm：内胚层-发育成脏器内表面
随着发育进行，不同干细胞亚群出现，协调组织和器官的构建，开始形成胎儿的神经、四肢、内脏、腔道等……这些构建并不全在子宫内完成，有的需要延续到出生后的生活中，哺乳动物的生殖系统就是这种情况。
图-由上往下，由左到右，人类胚胎/胎儿的形成发育
胎儿一旦出生，干细胞角色就发生了转变，在子宫它们负责创建、构造组织，而往后余生它们只需要修修补补，维护组织。
图片来源：valleyseniorliving.org
幼儿和老人的干细胞都靠自身增殖维持数量，而不是靠更原始的细胞生成“新 的干细胞”，所以小孩和老人的干细胞，都是他们胎儿时就有的干细胞的后代……
成体干细胞衰老
随着年龄增长，机体维持组织稳态、损伤修复的能力下降，导致生理功能衰退。组织机能退化总会溯到干细胞上去，不过不同组织成体干细胞老化程度可能有较大差异；本部分将对成体干细胞衰老的原因和特点进行介绍。
图-干细胞衰老的原因和表现
（营养+整理）
No.1
成体干细胞衰老的原因
No.1
表观遗传学
干细胞受到高次染色质动力学和表观遗传学调控，使其功能侧重随个体年龄变化而变化。
图-组蛋白（H）是缠绕DNA的“梭子”
DNA甲基化、组蛋白去乙酰化抑制基因转录，是主要的表观调控方式，大量证 据证明表观遗传学的改变和干细胞衰老密切相关。
图-DNA甲基化发生的位置（nucleosome=组蛋白+DNA）
成体干细胞老化和多种表观遗传学变化有关，包括 H3K9Me(组蛋 白 3-赖氨酸-9-三甲基化)整体丢失、着丝粒异染色质去密度、端粒物理磨损、 核仁组织区变化等。
以下干细胞的表观遗传学改变是细胞衰老的重要原因：👇👇
造血干细胞、间充质干细胞、肌肉干细胞、卫星细胞(satellite cells)等。
No.2
DNA损伤
人体每个细胞每天会发生上千次 DNA 损伤，而这个数字还不包括环境刺激， 仅仅算上了细胞的脱嘌呤和水解反应。仰仗于高等复杂生命进化出的高效 DNA 修复机制，普通的 DNA 损伤很容易被损伤修复机制感知并处理。
线粒体的氧化环境使其缺乏与 mtDNA 结合的保护蛋白，缺乏 mtDNA 损伤修复 机制。因此干细胞作为超级“长寿”细胞，线粒体中累积的大量 DNA 损伤， 是其衰老的重要原因。
No.3
肿瘤抑制
细胞的癌前突变需逃脱免疫监视，且不能一蹴而就，要在增殖过程中慢慢积 累。想要把这些突变积累、传递下去，癌症发生必须瞄准“长寿细胞”，干细胞 是“最佳选择”：不仅老得慢，还能分化成不同体细胞，突变通过干细胞的 增殖/分化，可渗透到更多体细胞去，大大加快癌变进程。
图-肿瘤抑制机制
肿瘤抑制主要靠p53、Rb、p16Ink4a通路，随着年龄增长，细胞突变概率增加，肿瘤抑制信号因此越来越强，以至于抑制了干细胞的自我更新增殖能力。
No.4
端粒磨损
图-端粒随时间缩短
目前各种组织成体干细胞中的端粒磨损、端粒酶表达信息在完善中，研究最多的干细胞是骨髓造血干细胞（HSC）。
人和小鼠的HSC端粒被证实会缩短。HSC不具备活性端粒酶，实验发现，即使小鼠HSC表达端粒酶，其端粒照样缩短，只是速率慢一些。
除端粒酶外，肿瘤抑制机制可能也对端粒功能造成影响。
No.5
微环境影响
组织成体干细胞如何工作不仅与自身能力有关，也与 微环境相关。
如老年果蝇生殖干细胞（GSC）的衰老与骨形成蛋白（BMP）有关，BMP随年龄增加下降，GSC在特定微环境的黏着力下降，导致干细胞功能、数量的下降。
No.2
衰老干细胞的特征、影响
图-由上往下，由左到右，人类胚胎/胎儿的形成发育
（营养+整理）
表观遗传学水平上，衰老的成体干细胞 DNA 甲基化水平增高，组蛋白乙酰化 水平增高，使得各种基因的表达或沉默与年轻干细胞大相径庭。
分子水平上，衰老的成体干细胞的细胞周期抑制蛋白(p16Ikn4a)表达增加，癌 症抑制通路 p21、p53 活化，JAK/STAT 信号上调，MAPK 信号上调，mTOR 信 号上调。功能水平上，组织成体干细胞衰老后不仅增殖能力降低，分化倾向也发生改 变，整体结果是局部组织的再生修复能力变差。
小结
我们身体中的干细胞是胚胎发育的遗留产物，是不会永远“年轻”的。
首先，出生前后，年轻时、年迈时，干细胞的基因表达受染色质动力学、表观 遗传学调控(这方面研究刚起步)，造成干细胞在我们人生不同阶段功能侧重不 同;其次，宿命般的端粒磨损，威胁着干细胞 DNA 完整性，可触发细胞衰老; 再者，随机堆积的 DNA 损伤和有害分子加速干细胞的老化;最后，干细胞作为 癌变最完美的“目标”，是肿瘤抑制信号通路的重点监护对象，为了阻止癌前 病变积累，干细胞被调控发生衰老。
参考文献
1.NIH. Stem Cells: Scientific Progress and Future Research Directions. (August 6, 2001)
2.Rossi, D.J., C.H. Jamieson, and I.L. Weissman, Stems cells and the pathways to aging and cancer. Cell, 2008. 132(4): p. 681-96.
3.Tumpel, S. and K.L. Rudolph, Quiescence: Good and Bad of Stem Cell Aging. Trends Cell Biol, 2019. 29(8): p. 672-685.
4.Ermolaeva, M., et al., Cellular and epigenetic drivers of stem cell ageing. Nat Rev Mol Cell Biol, 2018. 19(9): p. 594-610.