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作者：韩玫瑰 韩子明 黄倩 王凌超 李壮壮通信作者：韩子明，Email:hanziming1964@126.com作者单位：新乡医学院第一附属医院儿科，卫辉 453100本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(14):1104-1106.引用本文：韩玫瑰,韩子明,黄倩,等.PTEN基因新发变异致儿童Cowden综合征1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(14):1104-1106.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210610-00664.
摘要
目的 总结1例儿童Cowden综合征临床及基因突变特征并进行文献复习。方法 回顾性分析2020年6月新乡医学院第一附属医院收治的1例Cowden综合征患儿临床资料，并以“Cowden综合征”、“PTEN基因”、“错构瘤息肉”、“儿童”、“Cowden syndrome and child”、“PTEN and child ”为检索词，检索建库至2021年3月中文数据库(中国知网数据库、万方数据库)及PubMed数据库进行文献复习。结果 患儿，男，13岁，间断腹痛、腹胀5个月就诊，儿童电子显微胃肠镜检查提示多发息肉，息肉组织活检见灶状淋巴细胞聚集浸润。全外显子测序发现患儿PTEN基因存在c.475(exon5)A>T杂合核苷酸变异，该变异导致第159号氨基酸由精氨酸变为色氨酸，通过蛋白三级结构预测发现该变异可能影响蛋白的空间结构，可能导致蛋白功能受到损害.结合患儿临床特点，确诊为Cowden综合征。家系验证变异遗传自母亲，母亲有类似表型。检索符合条件的中文文献0篇，与PTEN突变有关的41篇儿童病例报道的英文文献中，仅2篇报道与儿童Cowden综合征有关，该变异未见报道。结论 本研究发现导致Cowden综合征的新的PTEN基因c.475(exon5)A>T突变位点，为国内首例儿童Cowden综合征病例报道。
关键词
Cowden综合征；PTEN基因；错构瘤息肉；儿童
Cowden综合征（Cowden syndrome,CS）又称多发性错构瘤综合征，是发生外、中、内三胚层的错构瘤性肿瘤，以面部小丘疹、口腔黏膜乳突状瘤、肢端角化症及胃肠道多发性息肉为主要临床特征，除了良性病变，部分患者乳腺、甲状腺、结直肠、肾脏及子宫内膜的恶性肿瘤发生率显著增高，且影响预后［1］。该病1963年被首次报道，发病率约为1/200 000，10%~50%的病例为家族性，其余为单发病例，男女发病率基本相等，有超过80%的CS源于染色体10q22-23上的PTEN基因突变［2］。本研究回顾性分析1例CS患儿临床资料及基因检测结果，并进行文献复习，以提高临床医师对本病的认识。
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临床资料回顾性分析。患儿，男，13岁，2020年6月19日因“间断腹痛、腹胀5个月”入住新乡医学院第一附属医院。5个月前出现腹胀、腹痛，进食后明显，偶有恶心，伴有纳差，无呕吐、腹泻，经常便秘，每周1~2次大便，大便为黄色成形便。间断口服“胃蛋白酶口服液”“健胃消食片”治疗，仍间断出现腹胀、腹痛。入院查体：精神一般，营养欠佳，皮肤无异常色素沉着，无丘疹样改变，双手掌面脱皮样改变，口腔黏膜光滑，腹部膨隆，略腹胀，可见胃型，下腹部压痛，无反跳痛。腹部X线检查提示结肠内肠气及肠内容物较多，小肠未见明显积气、积液及扩张征象。予温盐水清洁灌肠3 d后有大量粪便排出，腹胀缓解，仍有腹痛，不剧烈，复查腹部X线未见异常。2020年6月22日进行消化道内镜检查，内镜所见：食管、胃部、十二指肠及结直肠多发息肉（图1A、1B）。肠道息肉活检见灶状淋巴细胞聚集浸润(图2）；甲状腺彩超：甲状腺左侧叶高回声；头颅磁共振成像平扫未见异常。家族史：患儿母亲间断上腹部疼痛多年，2020年9月10日进行胃镜检查示胃内多发息肉。结合患儿及母亲病史和消化道内镜检查，考虑胃肠道息肉病，遗传性疾病可能性大。需进行遗传学基因检测帮助进一步明确诊断。本研究获得患儿及其监护人知情同意，并通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：EC-021-045）。
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文献复习以关键词“Cowden综合征”“PTEN基因”、“错构瘤息肉”、 “儿童”、“Cowden syndrome and child”、“PTEN and child”在中国知网数据库、万方数据库及PubMed数据库检索，检索截止时间为2021年3月，未检索到国内儿童CS的相关报道，与PTEN突变有关的41篇儿童病例报道的英文文献中，多数病例诊断为Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征，而儿童CS仅有2篇。文献1［4］报道1例男性，临床表现为巨头畸形和智力低下，母亲有类似表型，4岁时曾进行遗传咨询，但没有明确诊断，30余岁时确诊CS。文献2［5］为1例女童，3岁时出现腹痛，诊断为低分化神经母细胞瘤，微阵列比较基因组杂交方法发现PTEN杂合缺失，确诊为CS，Fish探针检测证实突变来自父亲，父亲患有巨头畸形并曾因甲状腺肿瘤接受过手术切除。由此可见，PTEN突变所致的儿童CS较为罕见，临床表现复杂多样，诊断较困难。
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讨论CS是一种常染色体显性遗传病，具有与年龄相关的外显率，特征为多发性错构瘤和乳腺癌、甲状腺癌和其他器官恶性肿瘤的高风险［6-7］。Lloyd和Dennis［8］在1963年最早报道1例20岁女性患者Rachel Cowden，临床表现为腺样体面容、高腭弓、嘴唇和口腔咽乳头状瘤病、甲状腺多发腺瘤、乳腺纤维囊性结节、直肠炎，伴有中枢神经系统异常，同时有家族史，考虑为遗传性疾病，命名为Cowden′s disease，因基因组学尚未发展，并未明确致病基因。1996年CS的第1个易感基因被发现定位于10q22-23［9］，并于1年后鉴定为磷酸酶和张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,PTEN）［10］。研究发现PTEN突变可以导致广泛的表型谱，从癌症到自闭症等多种似乎不同的疾病［7］，因此，PTEN错构瘤综合征(PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS)被提出，包CS、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、成人Lhermitte-Duclos病和与大头畸形伴自闭症谱系障碍［1］，其临床表现多样，疾病严重程度差异大，早期明确诊断对临床治疗及预后有重要意义。CS是最先被认识的PHTS，诊断标准最初在1983年提出［11］，1996年Cowden国际协会首次确立CS的诊断标准，包括病理标准、主要标准及次要标准。病理标准：毛滴状瘤，面骶角膜炎，乳头状丘疹，黏膜病变。主要临床标准：（1）皮肤丘疹样改变；（2）口腔黏膜乳头状瘤。次要临床标准：（3）肢端角化症；（4）掌角化症；（5）有CS家族史。这些标准是基于文献中的临床经验和病例报告，近些年虽然对诊断标准进行了修订［12］，但并未将PTEN基因检测作为诊断标准项目。2020年美国国家癌症管理网络建议将PTEN基因检测作为乳腺癌和/或卵巢癌的风险基因检测项目［13］，仍未列入CS的诊断标准中。CS临床表型外显率与年龄呈正相关，通过检索文献，我国对于儿童CS尚未见报道，国外文献报道也较为罕见，所见文献几乎均为成年人病例报道，可能与CS 的表型与年龄相关的外显率有关，<15岁仅有不足10%的外显率，癌症风险也多在30岁以后增加，应用目前诊断标准并不能做到疾病的早期诊断。本例患儿有消化道多发息肉、甲状腺结节及阳性家族史，仅依据临床表现及病理改变很难进行确诊，基因检测可提供更好的帮助。PTEN基因定位于染色体10q23.3，由9个外显子和8个内含子组成，编码由403个氨基酸组成的PTEN蛋白。该基因能转录一段5.5 kb的mRNA，其编码的蛋白在结构上与蛋白磷酸酶的催化结构域以及细胞骨架蛋白、张力蛋白和辅助蛋白具有高度同源性，是一种影响细胞生长、形态和DNA修复的肿瘤抑制因子，通过使磷酸肌醇去磷酸化抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路促进生长的信号级联反应，其功能障碍会导致该通路调节异常，引起G1期细胞周期阻滞和/或凋亡，并抑制细胞迁移，调节多种细胞表型，包括生长、迁移、形态和基因组稳定性［14-15］。PTEN基因是与多种肿瘤发生发展有密切关系的抑癌基因，到目前为止，HGMD数据库收录了654种PTEN基因突变，其中341个致病等级为pathogenic、likely pathogenic及uncertain significance，以错义突变、移码突变及无义突变较常见，占比依次为42%、25%、15%，在341个突变中共有297个突变与CS相关，显示PTEN各种形式的突变体在CS的诊断中扮演重要角色，提示有家族史及消化道典型表现的病例早期完善基因检测更有利于疾病早期诊断。本例患儿消化道内镜见多发息肉，呈错构瘤改变，有家族史，基因组学检测发现PTEN基因c.475(exon5)A>T杂合变异，为新发变异，通过蛋白三级结构预测发现该变异可能影响蛋白的空间结构，导致蛋白功能受到损害，明确了疾病诊断，且丰富了CS基因变异谱，为疾病的诊断及后期随访均提供了较好的帮助。通过定期复查消化道内镜，早期切除病变组织，可以在一定程度上较好地改善预后。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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