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作者：张静1 钟隽镌1 任建兵1 黄学林2 劳伟华3 聂川1通信作者：聂川,Email：chuannie@sina.com作者单位：1广东省妇幼保健院新生儿科，广东省新生儿重症医学专业质量控制中心，广州 511442;2广东省妇幼保健院眼科，广州 511442;3广东省妇幼保健院小儿泌尿外科，广州 511442本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1745-1749.引用本文：张静,钟隽镌,任建兵,等.早产儿接受视网膜病变手术治疗后恢复呼吸基线时间的研究[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1745-1749.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220518-00572.
摘要
目的 探讨接受眼科治疗的早产儿视网膜病变(ROP)患儿在接受玻璃体注药术、激光光凝术治疗后恢复术前呼吸状态的时间及影响因素。方法 回顾性分析2016年1月至2020年12月在广东省妇幼保健院新生儿科住院并接受手术的ROP早产儿临床资料。在接受玻璃体注药术、激光光凝术治疗后恢复术前呼吸状态根据ROP术后48 h内是否恢复呼吸基线将患儿分为恢复基线组和未恢复基线组。收集相关病历资料，包括术前呼吸基线和术后(24 h、48 h、72 h、96 h、5 d和7 d)的呼吸状态，出生胎龄，出生体重，性别，手术时矫正胎龄，手术时体重，激光点数，手术地点。分析所有早产儿在ROP手术后恢复到术前呼吸基线的时间及影响因素。连续变量资料采用非参数秩和检验；分类资料用率表示，采用χ2检验或Fisher′s 精确检验；影响因素分析采用二分类Logistic回归分析。结果 本研究共纳入386例ROP患儿，其中157例患儿在接受治疗48 h内未恢复到术前呼吸基线。术后48 h内未恢复基线组患儿的来源、性别、出生胎龄、出生体重、手术时矫正胎龄、手术时体重、术前呼吸支持比例与48 h内恢复基线组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；而2组的手术方式及手术地点差异均有统计学意义(均P<0.01)。注药术组患儿在24 h、48 h、72 h、96 h时恢复呼吸基线比例与光凝术组比较差异均有统计学意义(77%比14%，82比33%，86%比58%，89%比76%；均P<0.01)，在治疗后5 d和7 d 2组患儿回基线比例差异无统计学意义(91%比86%，95%比92%；均P>0.05)。在治疗48 h后未恢复呼吸基线的157例患儿中，108例(68.8%)需额外给氧，而153例(98.5%)需要更密集的呼吸支持方法(P<0.001)。在多变量逻辑回归分析中，接受光凝术治疗的患儿在48 h内恢复呼吸基线的可能性较注药术患儿小(OR=0.099，95%CI：0.060～0.164),其独立危险因素为手术时矫正胎龄小（OR=1.147，95%CI：1.009～1.302）。结论 ROP患儿接受玻璃体内注药术较接受激光光凝术在术后能更快回到呼吸基线状态，且差异持续最多4 d。接受光凝术治疗的患儿手术时矫正胎龄越小，在48 h内恢复呼吸基线的可能性越小。
关键词
早产儿视网膜病变；激光光凝；玻璃体内注药；呼吸基线；麻醉
早产儿视网膜病变(ROP)是指未完全血管化视网膜的血管异常增殖。全球每年有28 300～45 600例早产儿因患ROP而出现视力障碍［1］。激光光凝术被认为是阈值期ROP的标准治疗方法［2］。近年亦有研究指出，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)在 Ⅰ 区病变的治疗效果更具优势［3］。2种治疗方法对早产儿的安全性和有效性仍未完全明确，术后除了备受关注的眼科并发症外，非眼科的不良反应也是需要评估的重要指标。ROP患儿在接受眼底检查或手术治疗后有出现呼吸暂停、坏死性小肠结肠炎、败血症及消化道出血等全身并发症的风险［3］；部分早产儿在出现严重 ROP 时仍需氧疗或经鼻持续气道正压通气，接受ROP 手术时由于眼球和眼肌受到外界机械性压迫或牵拉刺激，引起迷走神经过度兴奋，出现不良反应，麻醉引起的低血压和心动过缓，额外的气管插管会导致呼吸道感染和支气管痉挛的概率增高［4］。目前，关于早产儿ROP治疗后对呼吸状态影响的研究相对较少。本研究回顾性分析ROP患儿在接受玻璃体注药术、激光光凝术治疗后恢复术前呼吸基线的时间以及可能的影响因素，为眼科医师及新生儿科医师在ROP患儿术前进行必要的综合风险评估及个体化手术方案的制定提供临床依据。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。收集2016年1月至2020年12月入住广东省妇幼保健院新生儿科并诊断为ROP的早产儿病历资料。入选标准：所有根据眼底筛查结果接受了ROP眼科治疗的早产儿；排除标准：家属拒绝或未接受眼科治疗的ROP患儿。治疗方案包括：玻璃体内注射anti-VEGF和视网膜激光光凝术。手术治疗标准主要参考美国儿科学会的 ROP筛查指引［5-6］。本研究已通过广东省妇幼保健院医学伦理委员会批准（批准文号：202201247），监护人在患儿入院时均已签署知情同意书。1.2 治疗方法 光凝术在静脉麻醉联合气管插管下进行，术前2 h持续静脉输注枸橼酸芬太尼注射液［剂量 2~5 μg/（kg·h)］，专用开睑器开睑，使用 + 28 D 透镜辅助双目间接检眼镜直视下，用 810 nm 的 Iridis 激光机(激光适配器为法国Quantel Medical 公司生产，双目间接检眼镜为德国 HEINE 公司生产) 对嵴和周边视网膜无血管区进行激光光凝，远周边视网膜通过巩膜压迫器辅助进行激光光凝，光凝范围包括从嵴到锯齿缘所有视网膜无血管区，激光能量为 100～450 mW，起始能量为 100 mW，逐渐增加至光斑为灰白色(3 级光斑)，曝光时间为0.4 s，光凝点间隔约为0.5个光斑直径［7］。玻璃体注药则在局部麻醉下进行，术前5 min 经结膜囊滴入50 g/L盐酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉，无需额外的呼吸支持。1.3 主要观察指标和分组 主要观察入组患儿在ROP手术后恢复到呼吸基线的时间。根据研究对象在ROP手术后48 h内是否恢复术前呼吸基线将患儿分为2组：48 h恢复基线组和48 h未恢复基线组。呼吸基线定义为ROP专科治疗前所采用的呼吸支持方式以及用氧参数［8］。气管插管辅助通气患儿撤机标准均参考2014版《新生儿机械通气常规》［9］。通过电子病历资料回顾性记录了患儿在基线（术前）以及主要观察时间点的呼吸状态。呼吸支持方式从低到高依次为：无呼吸支持、低流量鼻导管、高流量鼻导管、持续气道正压通气、无创机械通气、气管插管。在进行多因素分析时，在治疗前需要插管、无创机械通气、持续气道正压通气或高流量鼻导管的患儿均被标记为需要呼吸压力支持。1.4 统计学处理 应用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。经统计本研究计量资料呈非正态分布，因此数据用中位数(四分位数间距)［M(IQR)］表示，两组间比较采用非参数秩和检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher′s精确概率法；影响因素分析采用二分类Logistic回归分析；P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 入组患儿的一般资料 共收治ROP患儿850例，纳入本研究的早产儿共386例，其中接受玻璃体注药术205例，激光光凝术181例。研究患儿出生胎龄中位数为29.0(3.1)周，出生体重中位数为1 175(420) g；接受ROP手术时的矫正胎龄中位数为37.0(3.0) 周，而体重中位数为2 185(890) g。343例手术治疗是在新生儿重症监护室(NICU)床边进行，43例是在手术室完成；接受ROP治疗前仍需要呼吸支持的患儿有35例，其中气管插管机械通气4例。患儿在ROP术后28 d内死亡3例，均为接受玻璃体注药术的患儿。2.2 ROP术后48 h内恢复呼吸基线的单因素分析 结果显示48 h恢复基线组患儿的手术方式及手术地点与48 h未恢复基线组比较差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表1。在多因素逻辑回归分析中，将手术方式、出生体重及手术地点作为自变量，以治疗48 h内恢复呼吸基线作为因变量，结果显示光凝术组患儿在48 h内恢复呼吸基线的可能性较注药术组小(OR=0.099，95%CI：0.060～0.164),见表2。
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讨论随着围生医学和护理技术的持续进步，早产儿的成活率逐年增高，而ROP的发生率也呈增长趋势，并且逐渐成为发展中国家儿童失明的首要原因［2］，早期发现和及时有效的干预治疗是ROP患儿获得良好视力预后的关键因素。而激光光凝术和玻璃体注药术治疗ROP的过程却是痛苦的。近年来关于早产儿ROP围术期心肺系统不良事件的报道较多，如2020年的一项研究发现，ROP光凝术中不良事件最常见的为低血压、使用眼药水相关的高血压和心动过缓，术后最常见的为低体温和拔管后呼吸暂停［10］，部分早产儿拔管后由于支气管痉挛和喉头水肿需要紧急重新插管和机械通气［11］。由于早产儿身体各系统发育不成熟，合并呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、持续肺动脉高压、动脉导管未闭、颅内出血及胃肠动力差等并发症概率较高。为提供理想的手术条件，如何加强气道和麻醉管理以降低围术期风险仍未完全确定。近年来，在广东省妇幼保健院接受激光治疗期间的患儿麻醉采用静脉镇痛和机械通气方式，而玻璃体注药术则在局部麻醉下进行。既往研究发现静脉麻醉联合气管插管下进行光凝术有出现拔管延迟的风险［12］，国外回顾性研究发现80.5%的患儿在手术结束时仍处于插管状态，40.3%的患儿术后24 h以上仍处于机械通气状态［10］。呼吸状态的不稳定可以通过在给定的氧浓度下使用高级别的呼吸支持方法来改善，或通过在给定的呼吸支持方法中额外提高氧浓度来解决。目前国内外对于早产儿接受ROP治疗对呼吸系统影响的研究不多，关于气管插管接受手术后拔管延迟尚无统一定义，本研究通过分析呼吸支持和增加氧浓度的方法来评估48 h内恢复呼吸基线的主要研究结果［13］。本研究组患儿中48 h后无法恢复呼吸基线更可能是通过改变呼吸支持方法来解决的。纳入本研究的ROP患儿共386例，157例患儿在术后48 h未恢复至呼吸基线状态，其术前需要呼吸支持的比例与48 h恢复基线组无差异，其中有77.1%的患儿接受了激光光凝术，比例明显高于48 h恢复呼吸基线组。通过对ROP术后患儿恢复呼吸基线时间的分析发现，光凝术组患儿在术后恢复到呼吸基线的时间明显长于注药术组，且差异持续约4 d。对光凝术组181例患儿进行分析发现，48 h恢复呼吸基线组患儿接受的激光点数与48 h未恢复基线组无差异，可能从侧面说明光凝术持续时间对术后呼吸状态无影响。但光凝术组患儿的出生胎龄、出生体重及手术时矫正胎龄越小，48 h内恢复呼吸基线的可能性越小。这一发现与国外相关研究结果一致［10］。同时经多因素回归分析显示，手术时矫正胎龄小是接受光凝术患儿术后48 h恢复呼吸基线的独立危险因素。因此，ROP患儿在静脉麻醉联合气管插管接受光凝术时胎龄越小出现围术期并发症的风险越高。有研究表明机械通气可通过触发肺泡上皮、血管内皮、中性粒细胞、巨噬细胞和通过自分泌和旁分泌信号转导的促炎介质的释放，肺泡 Ⅱ 型上皮细胞、血管内皮细胞的大量凋亡可引发肺水肿和肺换气功能障碍，可进一步诱发急性呼吸窘迫综合征［14］。同时，表浅麻醉下的气管插管有诱发心动过缓、血氧饱和度下降、血压升高甚至气道损伤等不良反应；多次插管尝试次数与患儿损伤和缺氧的程度关系密切［15］。因此当ROP患儿接受额外的气管插管机械通气时，应加强围术期气道监护，重视“肺保护策略”的实施，以减少机械通气所带来的不良影响。通过对注药术组205例患儿分析发现，术前需要呼吸支持、术时矫正胎龄越小，48 h内恢复呼吸基线的可能性越小。新生儿都有发育良好的眼心反射，且早产儿比足月儿更容易受到伤害［16］。玻璃体注药术及激光光凝术引起的不适与疼痛可诱发机体的氧化还原反应失调，大量生成的活性氧可损伤肺血管内皮细胞和/或肺泡上皮细胞，引起肺毛细血管通透性增加及肺泡表面活性物质减少，造成肺水肿和肺不张。由此推测，ROP患儿手术时矫正胎龄越小，越容易出现生理状态的波动，影响术后呼吸状态的稳定，氧化应激反应所起的作用不容忽视。因此手术时矫正胎龄越小的ROP患儿在围术期，采用安全有效的镇静镇痛方案，减少刺激仍然是需要解决的问题。玻璃体注射VEGF抑制剂可能会降低视网膜脱离率，并获得更好的结构性结局［17］。但此类ROP患儿在后期复发和需要再治疗的风险增大［18］。激光光凝术会导致患儿出现视野丧失、高度近视和视网膜破坏等眼部并发症［19］，接受光凝术的患儿出现拔管延迟、需要额外的呼吸支持增加。通过本回顾性研究发现，对于ROP患儿的治疗方案，不论采用激光光凝术还是玻璃体注药术，除了眼部因素，非眼部因素也需要综合评估。临床上ROP手术方案由眼科医师评估，而ROP患儿对手术的耐受术则由新生儿科医师决定，而评估指标仅仅是取决于临床上血氧饱和度及全身循环是否稳定。如何根据ROP患儿术前呼吸循环状态、矫正胎龄、营养状态进行专业可靠的术前评估，仍需业内专家来进一步研究；这对于医疗团队制定个体化的治疗方案至关重要，目的就是选择恰当的手术时机、合理的手术方案、安全有效的镇痛方案以避免额外的辅助通气，尽量减少围生期的并发症。本研究为单中心的回顾性分析，接受ROP治疗后呼吸基线恢复缓慢在多大程度上归因于手术时的镇静/镇痛方案、围术期呼吸管理及全身状况等因素，目前仍不清楚，这也是本研究的不足之处。因此，在术前耐受性评估、ROP治疗方法选择及制定镇静/镇痛方案时，如何平衡手术方案本身的获益与风险，对患儿预后、住院时间及费用的影响，仍需眼科医师与新生儿科医师根据患儿眼部情况的严重程度、矫正胎龄、呼吸状态、术前合并症、家庭经济条件及家长预期等方面作出综合评估。如何加强围术期管理以预防或减少ROP手术并发症仍需进一步研究。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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