点击蓝字 关注我们
作者：周秋君 龚潘 焦莶如 牛悦 徐兆 张月华 杨志仙通信作者：杨志仙，Email：zhixian.yang＠163.com作者单位：北京大学第一医院儿科，北京 100034本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1142-1145.引用本文：周秋君,龚潘,焦莶如,等.UBA5基因变异相关婴儿痉挛症患儿表型及基因型特点[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1142-1145.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210720-00850.
摘要
目的 分析UBA5基因变异相关婴儿痉挛症（IS）的临床表型及基因型特点。方法 回顾性分析2017年3月至2019年6月北京大学第一医院儿科诊治的4例UBA5基因变异所致IS的患儿资料，对其临床表现、脑电图、头颅影像学、治疗及随访结果进行总结。结果 4例（男3例、女1例）均确诊IS并携带UBA5基因复合杂合变异，检测到6种变异位点，其中5种为国际上尚未报道的新变异。4例均以痉挛发作起病，起病年龄为出生1 d～8个月；2例在病程中出现局灶性发作。4例脑电图均监测到高度失律及痉挛发作。完成头颅磁共振成像检查3例中2例为非特异性异常，1例正常。4例起病前均发育落后，起病后有不同程度倒退且进步缓慢；1例小头畸形，3例肌张力高。末次随访年龄为7个月～6岁4个月，4例均接受多种抗癫痫药物联合治疗且发作均未控制。结论 UBA5基因变异相关IS患儿起病年龄较早，常伴发育落后、小头畸形、肌张力异常，癫痫发作常为难治性。
关键词
癫痫；婴儿痉挛症；UBA5基因；变异
婴儿痉挛症（IS）是一种常见的癫痫性脑病，也是临床较常见的难治性癫痫综合征［1］。本病在临床上以鞠躬样或点头样痉挛发作、高度失律脑电图、伴或不伴智力发育落后或倒退为特征。IS致病机制复杂，病因多样，主要病因包括外源性脑损伤、代谢性脑病、脑畸形和基因及染色体异常，约30%的病例病因未知［2］。近年来，对IS个体遗传学研究已在超过30个基因中识别出了致病性变异，常见的IS相关基因包括ARX、CDKL5、STXBP1、KCNQ2等，同时这些基因也与其他癫痫发作类型和癫痫表型相关［3-6］。自2016年首次报道UBA5基因变异相关病例以来，截至2020年2月，国外文献共报道了29例携带UBA5基因变异的病例，其中12例诊断为IS［7-14］。本研究报道4例UBA5基因变异所致的IS患儿，总结其临床表型、基因型、治疗及随访结果，为临床研究提供参考。
1
资料与方法1.1 一般资料 回顾性分析。收集2017年3月至2019年6月于北京大学第一医院儿科神经专业门诊诊治的UBA5基因变异所致IS患儿4例，其中男3例，女1例；癫痫发作起病年龄为出生1 d～8个月，平均起病年龄为4个月7 d。本研究通过北京大学第一医院医学伦理委员会批准［批准文号：2016（1135）］，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 方法 1.2.1 资料收集 收集患儿性别、年龄、围生期情况、个人史、家族史等一般资料；收集患儿临床表型信息，包括起病年龄、发作特征、发育里程碑、体格检查、治疗药物及治疗反应。收集患儿辅助检查结果，包括视频脑电图、头颅磁共振成像（MRI）、血尿代谢筛查等结果。1.2.2 基因检测 采用靶向捕获二代测序技术对外周血白细胞基因组DNA进行测序，测序结果经Sanger测序验证，并进行父母来源分析，采用PolyPhen_2、SIFT及Mutation Taster软件对所发现的点变异进行致病性预测分析。1.3 随访 通过门诊随诊或电话随访方式获得近期资料，包括发作情况、抗发作药物治疗、智力及运动发育情况等。
2
结果2.1 一般资料 4例中2例出生时有缺氧史，2例围生期无异常。4例均无家族史。4例首次发作类型均为痉挛发作，其中2例在病程中出现局灶性发作。2.2 辅助检查结果 例1首次脑电图监测为10月龄，监测到高度失律及痉挛发作；末次监测时1岁，显示为背景慢及双侧后头部为主多灶性放电。例2于6～7月龄共行3次脑电图监测，例3于7～8月龄共行2次脑电图监测，例4于7月龄行1次脑电图监测，均示高度失律且监测到频繁孤立及成串痉挛发作。3例完善头颅MRI检查，1例（例1）正常，例2于6～7月龄共行2次，均显示白质髓鞘化延迟及双侧脑室周围及半卵圆中心片状长T2信号、双侧丘脑偏小、T2信号略增高、双侧脑室略宽、体后部欠规则、胼胝体略细、双侧额颞部脑外间隙增宽；例4于5月龄行头颅MRI示两侧额颞部脑外间隙增宽、双侧脑室旁异常信号影、脑白质髓鞘化不良待排。4例血、尿代谢筛查均未见异常。2.3 治疗及随访 4例末次随访年龄为7个月～6岁4个月，均接受多种抗癫痫药物联合治疗且发作均未控制。例1末次随访时1岁11个月，联合使用托吡酯（TPM）、硝西泮、左乙拉西坦（LEV）、氨己烯酸（VGB）治疗，曾接受促皮质素（ACTH）及丙戊酸（VPA）治疗无效。例2末次随访时6岁4个月，目前服用TPM、VPA，每天仍有频繁成串痉挛发作及局灶性发作，曾接受ACTH及维生素B6治疗均无效。例3末次随访时1岁，目前服用VPA、TPM，曾接受ACTH、维生素B6及生酮饮食均无效。例4末次随访时7个月，目前服用TPM、维生素B6，发作未控制。4例均自幼发育落后，起病后有不同程度倒退且进步缓慢。1例（例1）小头畸形，3例（例2、例3及例4）肌张力高。例1末次随访年龄1岁11个月，头围43 cm，竖头不稳。例2末次随访时6岁4个月，自幼喂养困难，7月龄时头围40 cm，竖头不稳，不能逗笑，不能追物，吞咽功能差，自主运动丧失。例3末次随访时年龄为1岁，目前不会竖头，追光追物差。例4末次随访时年龄7个月，头围41 cm，可竖头，不能翻身，无追视，能逗笑。2.4 基因检测结果 4例均携带UBA5基因（NM_024818）复合杂合变异，共包括6种不同的突变位点（表1）：3种缺失变异：c.722_723del（p.Lys242Aspfs*37）、c.251delT（p.Val84Glufs*4）、c.730_731delCT（p.L244Efs*36）；2种错义变异：c.169A>G（p.Met57Val）、c.214C>T（p.Arg72Cys）；1种插入变异：c.684+3_684+4del。6种中仅c.214C>T（p.Arg72Cys）为国际已报道变异［11］。进一步的父母来源验证显示，均符合常染色体隐性遗传。6种变异经Mutation Taster、Polyphen-2、SIFT软件预测，结果表明均为可能致病性变异。对照正常人群变异频率数据库GnomeAD®，5种新变异均未收录，可暂排除为单核苷酸多态性位点。
3
讨论Boutry-Kryza等［4］报道IS常见的相关基因，包括ARX、CDKL5、STXBP1、KCNQ2等30余种。既往一项对250例IS患儿中可获得病因的161例（64.4%）进行分析，结果显示遗传因素占14.4%，遗传结构性占10.0%，先天性结构性占10.8%，获得性结构性占22.4%，代谢性占4.8%，感染性占2.0%［15］。2018年一项研究通过家系全外显子检测筛查56个IS家庭发现了17个新的候选基因，其中包括已报道的UBA5基因［16］。UBA5基因包含12个外显子，编码404个氨基酸。UBA5基因于2016年首次由Colin等［7］及Muona等［8］同时报道，2篇文献共报道了14例UBA5基因变异的神经系统表型患儿，临床表现包括严重智力障碍和发育落后、小头畸形、运动障碍、早发性难治性癫痫、婴儿期易怒和肌张力障碍，并进一步通过果蝇、斑马鱼和小鼠等动物功能实验证实UBA5基因在中枢神经系统和周围神经系统中发挥重要作用。同年Duan等［14］报道了2例由UBA5基因变异引起的以共济失调为表型的中国患者。截至2020年2月，国际上已报道了29例携带UBA5基因变异的病例，其中12例诊断为IS［7-14］。既往研究表明，多数IS患儿起病年龄为出生后3~7个月，但少数IS病例可在出生时或最迟5岁时出现痉挛发作［17］。既往报道的UBA5基因突变所致的12例IS患儿，起病年龄为3~8月龄，均有重度的智力障碍及全面发育迟缓［7-8,11-13］。本研究4例起病年龄分别为出生1 d、4个月、5个月及8个月，起病后均亦存在严重的发育倒退。此外，UBA5基因突变患儿还可出现其他神经系统及非神经系统的异常，例如小头畸形、肌张力低，视力损害，面部及肢体畸形特征，包括轻微上翘的鼻子、轻度宽眼距、面无表情、上唇皱褶、人中长而深、小颌、手脚水肿、指头变细等［7-14］。本研究中部分患儿出现小头畸形，但面部表型少，肌张力普遍高，与上述文献［7-14］报道一致。既往报道及本研究中UBA5基因变异所致的IS患儿的脑电图均表现为典型的高度失律［7-8,11-13］，在本组中例1于1岁时复查示背景慢及双侧后头部为主多灶性放电，其他3例未获得随访时间较长的脑电图。在一项对71例IS病例的回顾性研究中，发现73.2%（52/71例）的患儿存在MRI异常［18］。既往报道的UBA5基因变异所致的IS，其头颅MRI均示不同程度异常，轻度至重度脑萎缩和小脑萎缩以及髓鞘延迟，多数伴脑外间隙增宽或胼胝体薄［7-8,11-13］ 。本研究中3例完善头颅MRI检查，其中1例正常，2例为多种非特异性异常。IS目前的治疗包括多种抗癫痫药、糖皮质激素、生酮饮食等，其中ACTH和VGB常作为一线用药［19］。Krey等［20］证实，与病因不明的病例相比，单基因变异或基因拷贝数变异所致的IS易对抗发作药物产生耐药。UBA5基因突变患儿的癫痫发作均为难治性，对多种抗癫痫药效果欠佳，部分患儿对ACTH、VGB或生酮饮食有短暂的治疗反应，但仍会在短期内复发［7-9,11-13］。Arnadottir等［12］报道的1例在接受VGB治疗后可持续数周无发作，且对ACTH有短暂的治疗反应。Colin等［7］报道的1例在接受生酮饮食后发作频率减少且伴EEG好转，但在数月后复发。本组中所有患儿的癫痫发作均未得到有效控制，包括ACTH、生酮饮食及其他抗癫痫药物治疗。其中3例接受维生素B6治疗以排除维生素B6依赖性癫痫的可能性，但未观察到明显疗效。上述治疗情况表明，UBA5基因变异相关的IS均为药物难治性癫痫。本研究中确定了6种UBA5基因突变位点，其中3例携带的c.214C>T（p.Arg72Cys）为国际上已报道的致病性位点［11］，5种未见国际报道。在目前报道的29例中共携带19种UBA5基因致病突变位点，其中14例携带相同的错义突变c.1111G>A（p.Ala371Thr），且其中10例表型为IS，证实为IS表型中最常见的突变位点［7-14］。由此可见，携带c.1111G>A（p.Ala371Thr）突变位点的患儿既可表现为IS，又可出现非IS表型，即同一突变位点可与不同表型的相关。因此，UBA5基因突变的位点及突变类型与IS及非IS表型之间未发现存在明确对应关系。本研究中的4例携带与上述不同的突变位点，表型为相似的癫痫发作及严重智力、生长发育落后，提示尽管突变位点不同，临床表型依然有共性。未来对于UBA5基因及其相关蛋白在神经系统发育过程中机制的深入研究，将有望揭示UBA5基因变异所致疾病的基因型及表型关系，并为IS表型寻找更有效干预及治疗方法。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
点击“阅读原文”免费下载PDF全文