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近期，中国国家药监局官网公布了《国家药品不良反应监测年度报告（2021年）》，在这份报告中，对于2021年我国药品不良反应监测情况做出了全方位的汇总和报告，在这次的报告中，他汀类药物的不良反应风险再次被提及，引起了很多朋友的关注，但如何正确理解他汀类药物的不良反应报告，又如何避免他汀类药物常见的不良反应，才是真正值得我们认真思考和探讨的。
首先我们来看下报告对于他汀类药物的原文描述：
2021年心血管系统用药不良反应/事件报告中，口服制剂的报告占比明显高于注射剂，提示心血管系统用药不良反应/事件报告更多来自口服给药途径。严重不良反应/事件报告中，报告数量位居前两位的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均为他汀类药品。
关于这段文字，虽然描述非常清楚，但有些朋友看到，还是免不了要担心，甚至不敢继续吃他汀了，为了消除朋友们的过分担忧或焦虑，在这里简单的为大家做几点解读。
首先，我们应该明确药物不良反应的概念。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。在此次的报告中指出，药品不良反应是药品的固有属性。也就是说，不管是他汀类药物，还是其他的药物，所有的药品都有可能产生或多或少，或轻或重的不良反应。
关于药物不良反应，另一点需要明确的是，虽然药物不良反应总是会出现，但并不代表只要是使用药物，就一定会出现药物不良反应，药物不良反应的发生，通常有一定的发生比例，这种发生比例，与患者的用药方式方法，身体素质，其他疾病或药物影响，都有密切的关系。但总体上来说，能够在临床上长期应用的药物，其带来的健康获益，一定是远远大于不良反应发生风险的，大多数人都是能够安全使用的药物，才是真正合格的药物。
看到这样的报告，服用他汀的朋友真的不必害怕。虽然报告中指出，在心血管用药中严重不良反应或事件报告数量居前两位的是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，但请注意报告中谈到的是报告数量，而非发生比例。
报告数量与用药的广泛性有关，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀作为两个临床上应用非常广泛的血脂调节药物，不但能够降低血脂，降低心血管疾病风险，在心血管疾病一二级预防方面，也有着非常广泛的应用，也正是因为用药人数众多，不良反应报告数量当然也就更多；同时，报告中也指出，不排除其中存在不合理、不规范使用药物，以及同服药物产生相互作用导致的不良反应。因此，保证他汀类药物对于用药安全，做好他汀类用药人群的患者教育，是非常重要的一个方面。
服用他汀类药物时，有两大严重不良反应值得我们特别注意。一个是转氨酶升高，一个是肌肉痛的不良反应风险。这确实也是他汀类药物较为明确的，特别值得注意的两大不良反应，如果出现转氨酶升高，而未及时停药，转氨酶进一步升高，就有可能造成不可逆的药物性肝损伤；而肌肉痛的不良反应，如果未及时排查肌酸激酶水平，也未结合情况及时停药，还有可能导致横纹肌溶解等重大疾病的风险。
相比不良反应报告数，很多朋友可能更关心这两大不良反应的发生比例。根据多年积累的临床研究数据显示，他汀类药物引发转氨酶升高的比例大约在0.5%到2%左右，以阿托伐他汀为例，因为服用阿托伐他汀导致转氨酶升高的比例约2%，而因为转氨酶升高超过正常值上限3倍以上而停药的比例约为0.7%。
肌肉痛的不良反应发生率，在随机化临床研究中，服用他汀导致肌痛的发生率是1％～5％，但实际临床上报告的数量要远低于这个数量，但也有些统计数据，他汀类药物产生肌肉毒性的不良反应率高达7%左右，但有一点比较让人安心的是，虽然他汀类药物产生肌肉痛的不良反应较为常见，但引发横纹肌溶解症的比例还是非常低的，美国FDA报告的横纹肌溶解死亡率和药物上市后总的处方量进行统计，他汀类药物导致的横纹肌溶解死亡率不超过十万分之一。
看完上述数据分享，希望大家能够明白，虽然在国家药监局公布的不良反应监测报告中，提出要注意服用阿托伐他汀以及瑞舒伐他汀的不良反应风险，但长期服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的朋友，如果本身身体耐受性良好，没有出现上述的两大不良反应，也不必过分担心，而如何才能降低服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的用药期间的不良反应风险呢？我们重点来说4个方面。
注意合理选择用药剂量
他汀类药物的不良反应发生率，与药物的降血脂强度，用药剂量大小，有着密切的关系。用药剂量越大，他汀类药物的降脂作用越强，但是相应的不良反应发生风险也会更大。因此，对于高血脂患者或需要控制血脂的心血管疾病患者来说，在严格控制血脂达标的前提下，尽量选择低剂量他汀服用，就是降低他汀类药物不良反应风险的好方法。
举个例子，一个有发生过心梗的心血管疾病患者，他的低密度脂蛋白胆固醇控制目标是1.8mmol/L以下，服用20mg 的阿托伐他汀，这个值降到了1.1左右，这种情况下，就可以考虑减低剂量，每日服用10mg 的阿托伐他汀，并定期监测血脂水平，如果确认服用低剂量，仍然能够控制血脂达标，就能够更好地保证用药安全。
对于我们中国人来说，通常出现需要服用高强度他汀才能控制血脂达标的情况并不常见，国人对于他汀类药物的敏感性也都较高，因此，如果能够控制血脂达标，尽量选择中低剂量的他汀服用即可，能够减少转氨酶升高和肌肉痛的不良反应发生几率。
联合用药降脂是更好选择
如果服用高剂量的他汀类药物不耐受，比如出现了转氨酶升高或肌肉痛的不良反应，而减低剂量服用后，身体可以耐受，但血脂控制却不达标，这种情况下，选择低剂量他汀与其他类型的降脂药物联合用药，加强血脂控制，保证用药安全的同时，降低心血管疾病风险就是很好的选择。
低剂量他汀可以和哪些药物联用呢？目前最常用的用药方案包括低剂量他汀+胆固醇吸收抑制剂类药物，如依折麦布、海博麦布等的联用；这类药物能够在他汀类药物降血脂的基础上，使低密度脂蛋白胆固醇水平再降低15%到20%左右，比单独加大他汀剂量的降脂效果更好。
对于一些血脂升高程度较严重的人，特别是家族性高胆固醇血症问题的患者，还可以考虑选择耐受剂量的他汀，加新型的PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗，阿利西尤单抗等）来加强血脂控制，这类药物通过每月2次注射给药控制血脂，降脂强度大于他汀，与他汀联合用药，可以进一步提升血脂达标率。
注意做好定期监测
想要减少药物不良反应的发生风险，做好不良反应的定期监测，就是非常重要的。不管是转氨酶升高的不良反应风险，还是肌肉痛的不良反应风险，如果在用药期间，出现不良反应的早期发现，及时结合情况进行用药调整或停药，转氨酶能够恢复正常，肌肉痛的症状也会消失，因肌肉痛而升高的肌酸激酶水平也会恢复正常。因此，为了避免长期服用带来严重的，不可逆的健康损伤，应该特别注意做好长期服药期间的定期检查。
在服用他汀或加大用药剂量的前3个月内，应当多注意检查肝功能，可以在服药的第一个月，以及第二，第三个月，分别检查一下肝功能情况，如果出现轻度的转氨酶升高，注意继续跟踪监测，有时候随着服药时间的延长，转氨酶会进一步回落，但如果转氨酶继续升高，出现超出正常值上限3倍以上的情况，则应及时停药。如果服药的前3个月，转氨酶正常，在长期用药期间，也应该注意每半年或一年检查一次肝功能，或者在用药期间，出现面色发黄，食欲不振，肝区不适等症状时，也要及时的检查肝功能。
如果长期服用他汀类药物期间，出现肌肉疼痛的症状，一定要注意积极识别和及时地检查。他汀类药物引发的肌肉痛，多数以大肌群为主，呈一定的对称性，大腿肌肉，腰部肌肉，臂部肌肉等，都是常见的疼痛区，但也有可能出现一些不典型的疼痛。他汀类药物带来的肌肉副作用，有可能导致的肌肉痛，也可能是疲劳乏力，酸痛等症状，因此，如果一旦出现上述症状，一定要及时检查肌酸激酶水平，如果肌酸激酶水平升高超过正常值上限的5倍以上，也应该及时停药。
对于出现较严重不良反应，能够及时停药或调整用药方案的患者，通常转氨酶升高和肌肉痛都是短期的，在更改用药方案或停药后，相关指标也都能及时恢复正常，因此，定期做好相关检查，有问题早发现，是避免不良反应变为不可逆的严重健康危害的重要方面。
注意药物相互作用的风险
很多服用他汀类药物的朋友，也是有其他疾病共患，需要同时服用其他的药物。而在服用其他药物时，一定要注意药物相互作用可能带来的不良反应风险。以阿托伐他汀为例，这个药物完全经过肝药酶CYP3A4代谢，而如果与环孢素，利托那韦，克拉霉素，伊曲康唑等CYP3A4抑制剂同服，就会使其血药浓度大幅增加，进而加大出现横纹肌溶解以及药物性肝损伤的风险，应该特别注意。
瑞舒伐他汀只有约10%通过肝脏代谢，发生药物相互作用的风险比阿托伐他汀要更小，但服药时也要注意仔细阅读说明书，避免服用加大不良反应风险的相关药物。
总而言之，对于服用他汀类药物来说，如果我们确实存在高血脂，或需要控制血脂的心血管健康问题，目前他汀类药物仍然是临床上加强血脂控制的基础药物，也有明确的加强心血管疾病预防的重要健康获益，需要用药的朋友，还是应该在保证用药安全的前提下，合理选择，使用他汀类药物，但在长期用药的过程中，也确实应该注意可能存在的不良反应风险，做好上述的4个方面，尽量保证用药安全。
参考文献：
[1] 国家药品不良反应监测年度报告（2021年）.https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20220329161925106.html
[2] 潘家琪.他汀类药物肌肉毒性研究进展[J].中国医院药学杂志,2012,(20):1640-1643.
[3] 王映辉.他汀类药物引起肝功能异常的系统评价[J].中国药房,2014,(24):2234-2237.
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