千百万年前的祖先感染的古病毒，
直到现在，
还在控制着人类的生老病死。
刘光慧 · 中国科学院动物研究所研究员
格致论道第108期｜2023年12月23日 北京
大家好，我是刘光慧，非常荣幸能在这里与大家探讨衰老研究里有趣的科学问题。
提起衰老，大家往往会把它跟疾病联系在一起。关于衰老与疾病的关系有一个通俗易懂的讲法：各种衰老相关的慢病，如神经退行性疾病、动脉粥样硬化、骨质疏松、肌少症等，在本质上其实是机体不同器官衰老的表现形式。
就像汽车变老旧后，它的性能一定会降低。一根铁管，饱受风吹雨淋就会生锈。我们的血管也是如此，当它老化的时候，就会发生动脉粥样硬化。因此，理解衰老是认识慢病的一个前提，而延缓衰老则是防治慢病的重要手段。
要想解决衰老相关的问题，我们需要明白以下两点。首先，衰老是不是一个程序化的过程？其次，如果理解了衰老的规律，是不是就可以延缓衰老？我们能否阻止衰老，这也是《科学》（Science）杂志提出的125个重大科学问题中的一个。
在衰老研究领域，有几个非常基础的科学问题：我们究竟有多老？我们为什么会老？我们如何能健康地老？这分别对应着衰老的科学度量、衰老的机制解析和衰老的干预方法3个方面。
每个人的衰老都不一样
已完成：10% //////////
我们究竟有多老？说起这个话题，大家的第一反应肯定是年龄。我们平时说的年龄其实是指日历年龄或者身份证年龄。但事实上，每个人衰老的速度和程度，以及它的表现形式都不一样，和身份证年龄并不同步，这叫做衰老的异质性。
▲“身份证年龄”无法精准度量衰老
衰老和发育不一样，发育是个高度程序化的过程，每个人都是从一个受精卵到2细胞、4细胞、8细胞……这样发育而来的，在特定的发育时间点，都有特定的分子开关负责打开和关闭相应的程序，因此是一个精确调控的过程。
▲发育：高度程序化
跨越不同的物种可以看到，在胚胎发育早期的时候，人和其他动物长得非常类似，都有一个弯弯的小尾巴。一旦变老，衰老的速度和程度就是因人而异的，往往还伴随着各种衰老相关慢病的发生。因此，要想准确衡量高度异质化的衰老过程，身份证年龄就显得有点力不从心了。
所以我们亟需一把能够度量人类生物学年龄的标尺，以科学衡量我们究竟有多老、我们衰老的速度有多快、我们的身体距离疾病有多远，甚至可以用这样的标尺锁定人群中那些加速衰老的个体，从而对他们的衰老进行干预。
比如，我们都知道男人跟女人的寿命是不一样的，女人往往更容易长寿，因此衰老的速率调控方面也存在着性别的差异。我们建立了中国女性的复合衰老时钟，把它作为标尺，就能度量中国女性衰老的速度有多快。
我们发现，中国女性在两个时间段最容易老、并且老得最快：一个是30岁左右，一个是50岁左右，这分别对应着女性生育期和更年期的两个重要节点，也是两个体内激素水平变化最大的时间点。
这个标尺有什么用呢？我们可以评价哪些特定的干预策略是可以减缓中国女性衰老的。比如我们发现一种策略是更年期的时候开始服用雌激素，也就是激素替代疗法，可以降低她们的生物学年龄。另外，有喝茶和吃乳制品习惯的人会比同龄人的生物学年龄更年轻。
目前，我们正在优化衰老时钟的精度，希望在未来能够回答更多的问题。
是什么让我们衰老？
已完成：30% //////////
接下来是人类衰老的机制。虽然我们常说衰老就像汽车和机器的磨损，但它绝不是那样简单粗暴且无序的，而是自然界打造的复杂的、异质的且有规律可循的生物学过程。无论是细胞的衰老，还是器官的功能退行，背后都有相应的分子开关在调控，而这就是我们希望找到的干预靶标。
▲左：儿童早衰症
右：核膜
这是世界上老得最快的一种人类疾病——儿童早衰症，非常罕见，它的发病率是400万分之1，是由一个核膜蛋白LMNA基因发生单点突变引起。就是这个突变，能使一位17岁少年的心血管系统老得像一位80岁的老人。他的器官在还没有怎么行使功能的时候就已经老了，这提示我们，衰老的进程是受到一定的程序化调控的。
这个突变非常厉害，如果利用基因编辑技术向猴子的胚胎中导入一个相同的基因突变，就会让这只猴子在出生后一个月内老成图上右边这个样子，这也是世界上老得最快的非人灵长类模型。
跟同龄的猴子相比，它具有动脉粥样硬化、骨关节炎、毛发稀疏等一系列衰老的特征。我们可以利用它来研究器官是如何受到遗传学驱动而变老的，并且能够进行药物的筛选和评价。
▲人类早衰症细胞衰老模型
如果通过基因编辑技术在人类的细胞中导入刚才提到的LMNA的突变，就可以发现人类的细胞也会加速地衰老，干细胞会加速耗竭。
经过长期不懈地积累，我们发现致密的染色质变松弛是人类细胞衰老的一个特征，并且也是衰老的重要的驱动力。
▲年轻化核膜/致密染色质
在这个年轻细胞圆圆的核膜（绿色）下边，有着非常致密的异染色质（红色）。这些异染色质在细胞年轻的时候，能把各种各样的基因组重复元件、也就是“垃圾序列”通过甲基化封印住，使它不容易表达。
▲衰老核膜/致密染色质
而年老的时候，由于异染色质变松弛，潜藏在“垃圾序列”里的古病毒竟然泄漏出来。
古病毒又称内源性逆转录病毒（ERV），它的遗传物质是RNA，类似于艾滋病病毒，可以通过反转录酶反转录成DNA进而整合到人类基因组中。在数百万年前，这个古病毒就侵染了人类的祖先，与我们共生、共进化。
▲染色质甲基化封印
在年轻的个体中，这种古病毒受到DNA甲基化的封印，就像孙猴子被牢牢地压在了五行山下一样，动弹不得。
这样的内源性古病毒占人类基因组的8%，而蛋白编码基因仅仅占人类基因组中的1%-2%，所以8%是一个非常大的比例。
▲衰老细胞HERVK古病毒复活
那么，是不是随着衰老、增龄、致密染色质的松弛，这个古病毒又会重新复活？的确，我们发现，古病毒的RNA和蛋白质会在人类衰老的细胞中重新出现。在衰老细胞的胞浆中，我们也可以看到完整的病毒颗粒。
▲衰老细胞产生并释放出HERVK古病毒颗粒
所以古病毒确实复活了，而且衰老的细胞还能释放出古病毒的病毒颗粒。
▲老年人的大脑富含古病毒
这样的生物学过程就像孙猴子在五行山下从被镇压到蹦出来的过程。老年人的大脑，还有肝脏、皮肤等其他组织中，也含有这样的古病毒颗粒。
此外，我们发现古病毒可以释放到血液中，成为检测人类衰老的潜在血液生物学标志物。
▲衰老传染性：HERVK古病毒通过旁分泌感染年轻细胞
更有意思的是，这个古病毒从衰老的细胞中分泌出来后，还可以感染旁边的年轻细胞，这种现象叫做衰老的传染性。
▲细胞衰老和炎症
古病毒会使细胞的天然免疫通路激活，让细胞逐渐进入衰老和慢性炎症的状态。当这种衰老的细胞和炎症的细胞逐渐累积的时候，就会导致我们的器官发生退行，慢病便逐渐发生。
总而言之，我们鉴定出了一个以往从来没有被发现的新的衰老通路：随着增龄，人类基因组中的内源性逆转录病毒的复活。
怎么才能延缓衰老？
已完成：50% //////////
那么，能不能通过抑制古病毒的复活来延缓细胞组织甚至机体的衰老？我们提出了3个策略。
第一个是，用CRISPR介导的基因沉默技术，抑制基因组中古病毒的转录；第二个是，用抗艾滋病药物阿巴卡韦，它是反转录酶的抑制剂，能抑制古病毒的RNA向DNA反转录；最后一个，一旦产生了古病毒，可以通过设计古病毒的中和抗体，阻断它在衰老的细胞和年轻的细胞之间的流动传染性，甚至可以针对古病毒的蛋白设计预防衰老的疫苗，对年轻个体进行免疫。
▲左：神经元年轻化
中：神经元蛋白聚集物减少
右：认知能力改善
在这里举一个例子：当用抗艾滋病药物阿巴卡韦处理人类衰老的神经元时，这些衰老的神经元会变年轻。给18个月的老年小鼠喝含有阿巴卡韦的水，过了几个月以后，它们的学习认知能力有明显的改善，神经元里的毒性蛋白质聚集体也明显减少。这些都提示我们，可以通过对古病毒进行选择性的阻断，以此实现衰老的延缓，甚至一定程度的逆转。
我们的研究也提示了，衰老实际上是命中注定的过程。千百万年前整合到人类基因组中的古病毒，直到现在还在控制着人类的生老病死。我们都是古老人类祖先的子孙，每一个细胞中都有古病毒这个衰老的定时器。
随着增龄的进行，尤其是我们过了生殖期，完成了繁衍后代的任务，把基因组传递给后代以后，就已经脱离了自然选择对我们的限制。基因组上的致密染色质就开始变疏松，这些古病毒就开始诱导表达、开始复活，从而驱动细胞衰老和机体衰老的程序，让我们逐渐走向了慢病。
让细胞变年轻，不是不可能
已完成：70% //////////
最后一个问题：如何能健康地老？
这涉及到衰老的科学干预，需要提到得失，2006年，日本学者山中伸弥在成熟的体细胞中导入4个重编程因子，结果已经分化的体细胞会被重编程为一个胚胎干细胞一样的多能性状态，我们把它称为诱导多能干细胞（iPSC）。这个研究获得了2012年的诺贝尔生理或医学奖。
体细胞重编程具有一种魔力，能够逆转细胞的分化和发育过程，那它能不能逆转细胞衰老呢？
我们于2011年做了一个类似的、但又不同的实验。我们向儿童早衰症的皮肤成纤维细胞中导入了4个重编程因子，发现衰老的细胞重新变得有活力，而且它能拨回细胞衰老的重要时钟——让端粒重新延长。这证明了在体外，细胞的衰老程序是可以被逆转的。我们把这种技术称为细胞更生技术（rejuvenation）。
2016年，美国的学者在这方面又进了一步，他们培养了一种工程化的小鼠，使年老小鼠的体内4个重编码因子可以诱导性地表达或不表达，这个周期性的过程被称为部分或间歇性的重编程。结果，过了一段时间，他们发现小鼠的各个器官均有年轻化的迹象，并且小鼠的寿命也开始延长。这是第一次在体内证明了细胞的衰老是可以被重编程逆转的。
2023年，我们把这4个重编程因子克隆到慢病毒载体中，注射到衰老小鼠的骨关节腔里。之后，衰老的骨关节腔变年轻，关节软骨开始再生，这个过程花了两个月的时间。
我们进而发展了一个自己筛选到的更生因子Sox5，替代了4个重编程因子，也可以通过基因治疗，在两个月的时间内让衰老小鼠的骨关节腔变年轻。
其实，骨关节炎就是骨关节腔衰老的一种特定表现形式，所以这种衰老干预方案还可能为未来治疗骨关节炎提供了新的线索和思路。
逆转细胞衰老通常会有两种策略：一种是我们要找到细胞的年轻因子，让它过表达；另一种是我们要找到强的衰老促进基因，对它进行压制。这样就能够促进细胞更生和年轻化。
▲KAT7：促衰老蛋白
通过对人类基因组中的2万多个蛋白编码基因进行系统性的筛查，我们找到了一个非常强的人类促衰老蛋白，叫做KAT7。当对它的基因做敲减、敲除或者失活的时候，人类细胞的衰老进程可以被延缓，甚至在一定程度上得以逆转。
接下来，我们做了一个靶向敲除KAT7的基因治疗载体，将它注射进了20个月大的老年小鼠的尾静脉中。
结果在老年小鼠的肝脏中，有一部分肝细胞中的KAT7被敲除掉了。这样的操作让老年小鼠的寿命延长了25%，也就是说如果小鼠的寿命原来是80岁，现在被延长到了100岁。
这个研究同样提示了在细胞衰老和组织衰老这样的程序中，是存在特定分子开关的。通过拨动这个开关，我们可以延缓衰老个体的衰老速度。
吃饭七分饱，有科学依据吗
已完成：90% //////////
刚才讲的是前沿科学和技术中的一些探索，那么有没有一些大众能够采用的、简单易行的策略可以应用到延缓衰老中呢？有的，就是少吃点。
中国有一句古语叫做：要想活到老，吃饭七分饱。我们做了这样一个实验，把中年大鼠平均分为两组，一组让它正常饮食，想吃多少就吃多少，也就是吃到饱；另一组是卡路里限制组，吃饭只吃七分饱。
过了一段时间，我们发现七分饱饮食的大鼠，中位数寿命能够延长5个月，也即是延长了22%，相当于人类寿命延长了15年。
它的机制是什么？前面提到，炎症其实是不同器官衰老的共性机制，而卡路里限制可以扑灭各个组织器官中的慢性炎症。
那为什么在衰老过程中，我们的各个组织器官会有慢性炎症反应呢？除了古病毒诱导的慢性炎症以外，我们还发现了不同的衰老组织或器官里都有一些急性的免疫细胞，比如中性粒细胞、产生抗体的浆细胞、促炎型的巨噬细胞。
在衰老的机体里，这些细胞会侵入到五脏六腑，虽然比例非常小，但足以释放出大量的炎症因子，让我们的机体不停地处于促炎的微环境当中。
但是，卡路里限制可以明显地让这些促炎的细胞消失。上图中红色的细胞就是在各个衰老的器官中聚集的中性粒细胞。但是在卡路里限制以后，它们都消失了。
那么除了少吃点，经常运动会不会也能产生延缓衰老的效果？
我们最近做了一个实验，让年轻的小鼠和年老的小鼠做了长达一年的自主运动。小鼠有个特点，只要在它的笼子里放一个转轮，它就会开始自主地跑轮。我们让这个小鼠做了长达1年的跑轮运动，小鼠的寿命是3年，也就是它1/3的寿命都在跑轮。
结果发现，各个组织器官在单细胞水平上都出现了明显的年轻化特征。但是遗憾的是，小鼠的寿命并没有延长。
不过，这些运动小鼠的健康寿命却明显延长，小鼠也非常快乐。这内在的机制是什么？第一个是节律基因的重编程，第二个就是有氧运动能够扑灭身体中的慢性炎症，从而让我们处于一种相对健康快乐的状态。运动甚至可以增加大脑皮层的厚度，这些都是非常明显的变化。
因此，对平常人来说，应用一些简单易行的方式，比如少吃一点、多做运动，就可能达到延缓衰老的目的。
到现在为止，人类的平均寿命已经超过了78岁，一个前所未有的长寿时代已经到来。每个人都面临着这个问题：我们希望获得什么样的长寿？是健康从容的长寿，还是疾病缠身的长寿？
我相信所有的人都会选择前一点，而我们的研究和努力也是为了实现这一方向。希望靠所有的同仁的一起努力，人类最终能够朝着“老而不衰、老而无病”的理想状态再迈出一小步。
谢谢大家！
- END -
文章和演讲仅代表作者观点，不代表格致论道讲坛立场。
版权说明：
未经授权严禁任何形式的媒体转载和摘编，
并且严禁转载至微信以外的平台！
更多阅读
“格致论道”，原称“SELF格致论道”，致力于非凡思想的跨界传播，旨在以“格物致知”的精神探讨科技、教育、生活、未来的发展，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院网络安全与信息化办公室主办，中国科普博览(中国科学院科普云平台)提供技术支持。欢迎关注格致论道官网: self.org.cn，微信公众号: SELFtalks，微博: 格致论道。