夷陵之战后不久，“孙权闻先主住白帝，甚惧，遣使请和。先主许之，遣太中大夫宗玮报命。”不久曹丕三路大军攻打东吴。曹丕打孙权，当然不是要救刘备，主要是曹丕认为被孙权骗了，十分不爽，这当然也是孙权偷袭荆州的后遗症。也正是这场大战，彻底奠定了三国鼎立的版图，以后三国的疆域都没有太大的改变，一直处于僵持状态，直到蜀汉的灭亡。
曹丕当时的三路大军，可以说是集中曹魏阵营里的名将和精锐。西路军曹真，夏侯尚，张郃等攻打江陵。中路军曹仁，蒋济，王双等攻打濡须坞。东路军更是厉害，曹休，东吴的克星张辽（不过生病了），臧霸等出洞口，抵达长江，和东吴军的吕岱对峙。东吴方面也是名将尽出，除了陆逊可能在防备刘备外，朱然派去守江陵，但是因为瘟疫，能战者只有五千，孙盛一万人在上游被张郃攻破后，孙权又派诸葛瑾，潘璋等支援江陵，但是效果不好。东路军的吕岱带着东吴水军，运气不好，遇到风浪，结果伤亡惨重，曹休，臧霸于是攻打东吴的腹地徐陵（镇江）。所以，东吴西面的要地江陵，孙权东面的腹地，都受到很大压力，局势很不妙。还好，曹魏的中路军进攻朱桓镇守的濡须坞失利，损兵折将，由此扭转了三路战场的局势，让曹丕无功而返。
朱桓是东吴名将，行事比较自信、狠辣。当时，曹仁攻濡须坞时，先是假装要打羡溪，朱桓中计，派兵去救，结果只留五千人。于是，曹仁大军攻打濡须坞时，大家都害怕了。然而，朱桓临危不惧，分析了形势利弊后，还说了句“凡两军交对，胜负在将，不在众寡。诸君闻曹仁用兵行师，孰与桓邪？兵法所以称客倍而主人半者，谓俱在平原，无城池之守，又谓士众勇怯齐等故耳。今仁既非智勇，加其士卒甚怯，又千里步涉，人马罢困，桓与诸军，共据高城，南临大江，北背山陵，以逸待劳，为主制客，此百战百胜之势也。虽曹丕自来，尚不足忧，况仁等邪！”不过，战术上的朱桓也先是示弱，意在分曹仁大军的兵，果然，曹仁分军曹泰攻濡须，常雕、王双军攻中州，自己带一万人做后援。曹仁的儿子曹泰哪里是朱桓的对手，很快被打败。而攻打濡须中州的一路，也被杀得大败，常雕战死，王双被擒。
曹仁的失败明显是小看了朱桓，本来朱桓是中计了，可惜被朱桓“将计就计”反摆了一道。再者，曹仁善于守城，不擅长进攻，蒋济都劝过曹仁不要分兵打中州。因为，濡须中州是朱桓军队家属的所在地，可以说是必保之地，曹魏军来攻，定会引起兵将死守，更何况朱桓作为主将，早安排好了一支水军在西岸的上游，随时支援，结果果如蒋济所说的必败。
濡须口之战，东吴的胜利对整个局势具有很关键的意义。因为朱桓的胜利，让曹魏军的西路军和东路军士气受到影响，结果陆续退兵。特别是东路军，因为攻到孙权的腹地，东吴援军贺齐等不遗余力来救，曹休军不占优势了，再加上张辽病重，中路的失败，于是东路军撤退。西路军本来快拿下江陵了，可惜瘟疫横行，加上曹仁失败，曹休撤军，最终也撤军了。虽然朱桓打败曹仁，不算最三路大军最重要的因素，却是东吴扭转不利局面的起点。