洪武元年（1368年）大明王朝建立，推翻了元朝的统治，这里需要注意的是元朝并没有灭亡，元朝势力退回蒙古草原后，只是失去了对中原地区的掌控，元朝依然存在，为了区分历史上称之为“北元”。
当时元朝依旧控制着甘肃，东北，云南等地，当时镇守云南的是元朝梁王孛儿只斤·把匝剌瓦尔密。但是土酋段氏占领的大理地区处于半独立状态，而且与元朝政府素有不和。期间朱元璋曾多次派人招降云南地区，但是均未果，直到洪武十五年（1382年）明军攻入云南，才结束了云南地区十余年的割据。
朱元璋在基本平定了北方之后，于洪武十四年（1381年）派颍川侯傅友德为征南将军，永昌侯蓝玉为左副将军，西平侯沐英为右副将军，率师30万人发动收复云南之战。这个阵容配置可以说十分强悍，无论将领实力还是兵力都占有绝对优势。
战争的过程比较顺利，以强攻弱，以全国征一隅，加上云南当时政治实力比较复杂，元军和当地部落没有统一的协调组织，各自为战。最终云南顺利被明军收复。傅友德、蓝玉班师回朝。
明朝平定云南以后，在云南建立了都指挥使司和云南布政使司，管理云南的军政事务。在军事要冲地区设置卫所，驻军守御。但云南当地土司和少数民族反叛的情况反反复复，其中最为著名是乌撒地区，直到洪武十五年（1382年）九月才彻底平定了此次叛乱。明朝为了加强对乌撒、乌蒙和芒部的管辖，于洪武十六年（1383年）三月把这个三个地方划归四川。为了防备叛乱再次发生，朱元璋决定让沐英留下镇守云南，此后二百余年沐英及其后代始终为大明王朝镇守边疆。直到明朝灭亡，沐氏最后一任黔国公沐天波随南明永历帝逃难到缅甸后遭到缅甸当局杀害。