第二次世界大战进行到1944年，基本上战局已定，轴心国的反抗已经是垂死挣扎。这时撤退到印度的中国远征军经过休整和补充，力量已经得到了加强。为了重新打通滇缅公路，保证我国国际援助航线的通畅，史迪威决定对密支那进行进攻。
中美联合突击队成功袭占的密支那西机场
当时英国方面对这个方案不满意，所以史迪威干脆就对蒙巴顿进行了保密，由中美联合对密支那进行攻击。
4月21日，史迪威命令弗兰克·道尔·梅里尔准将在太克里编成奇袭密支那的中美混合突击支队：第1纵队由第5307团第3营及新30师第88团组成，归金尼逊上校指挥；第2纵队由第5307团第1营及第50师第150团、骡马辎重团第3连、新22师山炮第3连组成，归亨特上校指挥；第3纵队由第5307团第2营及英军别动队第6队组成，归麦吉（亦称马基）上校指挥。中美混合突击支队于29日出发，在沙劳卡阳、雷班、丁克高路等处与日军第114联队的第2大队激战。5月16日夜第2纵队进抵密支那西郊南圭河后，即以美军第1营控制巴马地渡口，切断密支那通往孟拱的公路，于17日凌晨袭占西机场，防守的日军不到一小时就仓皇撤退到密支那城内，向火车站退去。由于日军仓皇逃跑，因此没有将油料倒在跑道上去阻止飞机起降。第150团控制机场及周围要点后清理机场跑道，竖起风幡并电告史迪威。新30师第89团、第14团及炮兵、工兵各部队闻讯后立刻乘坐C-47运输机飞抵密支那。随后中美联军立即对密支那城的日军据点发动进攻。5月19日，中国远征军攻下火车站，以防止日军前来增援。
密支那战役期间，乘坐C-47运输机的中国士兵
18日上午，史迪威偕梅里尔飞至密支那视察部队，仍由梅里尔指挥密支那的作战（1944年4月29日中美突击队由太克里出发时，梅里尔突发心脏病被送往莱多美军第20医院救治，其指挥职务由亨特上校代理）。
此次中美突击队对密支那的奇袭，使日军颇感震惊。迄5月18日夜，到达密支那的中美突击队有第5307团3个营和英军别动队第6队，新30师第88、第89两个团以及第50师第150团，共计4个步兵团、1个山炮连（7.5厘米山炮4门）、1个重迫击炮连（10.5厘米炮8门），无论在士气上还是在兵力和火力上，对密支那的日军都具有压倒的优势。
日军得知中美突击队袭占西机场、控制了跑马地，并袭占了锡塔普尔后，颇感震惊。即以第1中队突袭锡塔普尔的第3纵队，夺回该地，恢复与瓦扎第2大队的联系。日军虽然占据地形优势，但是兵力单薄，第18师团在胡冈、孟拱的惨败以及第15军对英帕尔的进攻失利，更使其士气大受影响。
但是梅里尔求胜心切，且被初战小胜所迷惑，滋生了轻敌心理，又过于自负，未能采纳中、美指挥官的合理建议。他对经历了20天长途艰苦行军和战斗已十分疲惫的中美突击队没有进行必要的调整，导致兵力分散，也没有做好攻坚战的心理准备和必要的侦查工作，更没有切断日军的增援、补给路线，导致日军可以迅速增援。加之当时我军步、炮协同作战的联络、协调不当，导致最后密支那战役演变成了旷日持久的攻坚战，没有收到有效的效果。
密支那战役中，远征军炮兵使用105毫米榴弹炮攻击日军
这时天公又不作美，连降大雨，阻碍了我军的进攻。5月23日，史迪威偕新1军军长郑洞国、新30师师长胡素、第50师师长潘裕昆、总部参谋长柏特诺来到密支那调整指挥系统。柏特诺较之梅里尔更无实战经验和指挥大兵团作战的能力，而且不敢身临前线，一切情况全部都凭借报告。但是这些报告往往会有不实情况。加之柏特诺素来专横跋扈，对中国军官心存轻视，对我国官兵的合理建议置若罔闻，自以为是，一意孤行。兼之柏特诺求功心切，不顾客观情况多次发动进攻，致使中美联军损失惨重。柏特诺反而诬陷中国军队“作战不力、逡巡不前”，甚至将胡素擅自撤职，遣送回国。就这样，我军一直至6月下旬都进展缓慢。
由于柏特诺一意孤行，未能接受我国军官切断日军与孟拱、八莫的通道的建议，使日军得以从八莫和孟拱两地得到增援，从而引起了史迪威的不满，于6月25日将柏特诺撤职，另以韦瑟尔斯（一译魏赛尔）来密支那继任。但以后的作战实际上由郑洞国指挥。
7月1日，孟关城被远征军攻下，新38师第113团通过铁路前来增援，新30师第90团也搭乘C-47运输机前来增援，远征军兵力大增。7月27日，密支那城已大部分被远征军攻下。7月31日晚，中国远征军第14师第42团夜渡伊洛雅底江，切断了日军后勤补给线和退路，另外组成百人敢死队偷袭日军指挥部，在成功后用无线电通知远征军大举进攻。8月3日，远征军已把伊洛雅底江对岸的日军全部消灭，而死守在密支那城的日军又受到美军B-24轰炸机重点轰炸，日军的防线终于崩溃，密支那升起了中美两国的国旗。8月4日黎明，水上源藏少将于农他隆东岸的一棵树下，用手枪自尽。
密支那战役历时3个月，共攻进了90余公里，恢复土地2200平方公里，击毙日军2000余人，俘获70余人，将日军第十八师团第一一四联队，工兵第二联队。第五十六师团第一四八联队主力及其他部队歼灭，中国驻印军反攻缅北的第一期作战任务胜利完成。自5月17日至8月3日中美突击队共伤亡6000余人，这是驻印军伤亡最大的一次战斗。
密支那战役的胜利，使盟军获得战场主动权，对于中国来说，意味着中国西南战略形势得到根本改观，抗日大后方有了稳定性。密支那战役的胜利使“驼峰航运”不再经过危险的喜马拉雅山，航线重新变直了，飞行高度重新变低了，运载量变大了，而安全性则大大增加。
密支那战役的胜利还使驻印军和远征军之间初步连成了一片。8月8日，驻印军新38师第112团1个加强连（连长孙蔚民）和美国1个步兵排开往腾、密两城间的中缅边境，保护与远征军联络的孔道。9月6日，该连在海拔2400米的高良工坳口，与正在攻打腾冲的中国远征军第20集团军取得了联系，并举行了一次小型的会师。第20集团军的胡振国团副率兵20人，中美英各方记者和工程人员220人，以及参加修筑中印公路北线的当地中缅边民千余人参加了典礼，正在修筑的中印公路北线将从这里进入中国。