大骨节病

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一、概念

大骨节病（Kashin-Beck disease，KBD）是一种好发于儿童和青少年的慢性、地方性、变形性骨关节病，其原发病变是发育期关节软骨、骺板软骨、骺软骨多发对称性变性、坏死和早期骨修复，并继发为变形性骨关节病。KBD病因尚未完全明确，众多学者认为，其发病是居住环境、遗传因素等多因素相互作用的结果。环境因素如营养元素（如硒或碘）缺乏、水或土壤中的毒物（如腐殖酸）、谷物中的真菌毒素等均与KBD的发生密切相关。我国KBD主要分布在从川藏高原到东北的狭长地带，涉及甘肃、四川、陕西、青海、西藏等15个省份。随着社会和经济的发展，KBD防病知识的普及和防治措施的落实，KBD的发病率及患者病情已得到有效控制，但个别地区仍有新发病例出现，KBD仍是我国重点防治的地方病之一。成人KBD是儿童期KBD的后遗骨关节病。KBD轻者关节粗大、疼痛、活动受限；重者关节畸形、身材矮小，丧失劳动能力和生活自理能力，导致终身残疾。目前尚无特效的KBD治疗方法，国内的治疗原则主要参照骨关节炎的治疗方案。近几年随着国内外学者对KBD病因和发病机制研究的不断深入，KBD的治疗方法研究也取得了一定的进展。
<掌握大骨节病的概念、病变特点、病变本质>
二、病因
本病自发现以来，其病因假说和发病机制一直是学术界关注的重点。
01
低硒学说
生物地球化学说（低硒学说）。硒(se-lenium，Se)是人体所必需的微量元素之一，对人畜的软骨、肌肉及酶代谢有重要作用。Se缺乏可导致脂质过氧化反应增强，细胞老化加速，引起软骨细胞核和内质网 退变，产生类似大骨节病的病理改变。1972年，莫东旭教授首次发现了KBD病区水、粮Se含量低于非病区的现象。但有学者对比KBD病区不同患者体内各种微量元素后发现，除Se有较明显的差异外，钙、碘等元素随着患者年龄与性别等的差异分布也不同，故有学者认为低Se不KBD的特异性致病因子，而可能是KBD发病的重要条件。后续的研究发现，大骨节病病区缺碘问题也比较严重，病区甲状腺肿患者比非病区多，故有学者认为低Se是大骨节病的重要因素，而碘则对其有一定的协同作用。
02
有机物中毒学说
饮水中有机物中毒学说。既往KBD病区的流行病学调查显示病区饮用水偏酸性，有机物总量的耗氧量、酚阳物和腐殖酸等明显高于非病区。故有学者猜想KBD可能是饮用水被植物分解残骸或腐殖质污染导致人体发生的一种慢性中毒性疾病，其中有机物主要是指自然腐败的分解产物阿魏酸、对羟基桂皮酸、黄腐酸等，其中黄腐酸与大骨节病因果联系较为密切。
对于饮水中有机物中毒假说，近年来有不少学者提出质疑。理由如下：①现有的人群资料多系回顾性研究或横断面调查，故偏倚较大；②尚缺少规范的病例-对照和队列研究资料；③病区与非病 区之间、病户与非病户之间饮水有机物含量差别不大；④较大剂量的黄腐酸实验研究亦未能复制出大骨节病动物模型，且尚无证据证明黄腐酸对软骨细胞有特异亲和力。
03
真菌毒素中毒学说
食物真菌毒素中毒学说。该学说以T-2毒素中毒说为代表，在1943—1945年间由苏联学者最先提出。T-2毒素属单端孢霉烯族毒素，是多种致病真菌的代谢产物，毒性强且性质稳定，普通的食物加工过程难以清除，对人畜有较大的危害。既往对西藏地区的真菌研究发现，KBD病区大麦谷物受真菌污染的情况比非病区严重。近年来，有学者发现T-2毒素能通过不同的途径对机体产生广泛的毒害作用。T-2毒素主要作用于分裂旺盛的组织和器官，尤其易攻击分裂旺盛的软骨细胞，导致其分裂分化出现异常，表现为KBD软骨的病理损伤现象。
在大骨节病病因研究中，“真菌毒素中毒”假说较少被学者质疑。但存在以下问题有待深入研究：①在谷物T-2毒素广泛污染的国家和地区，为何从未发生大骨节病；②镰刀菌污染分布、优势菌株与大骨节病病区分布尚不一致；③T-2毒素毒作用部位多样，对软骨细胞尚缺少特异亲和力证据；④对大骨节病患者和病区居民，尚需筛选灵敏特异的T-2毒素暴露、效应和易感性生物标志。
04
复合病因学说
复合病因学说。KBD病区病情有周期性消涨现象，即所谓的“地方性”与“波浪式”两大特征。因某一地区元素丰度是长期稳定不变的，故上述元素缺乏学说可以很好地解释“地方性”这一特点，但该学说却无法解释“波浪式”这一特点。
T-2毒素
T-2毒素是单端孢霉烯族毒素中的一种，主要由镰刀真菌生成。T-2毒素毒性很强，属剧毒物质。T-2毒素的化学结构式在1968年被确认，而后逐步发展了有关检测手段，在为数最多的检测方法中，唯有ELISA法最具有灵敏性、特异性。
证明T-2毒素是大骨节病病因，可简要概括为这样几个阶段：①首先证明大骨节病病因是通过病区产谷物进入人体的，与饮水无关，与营养成分无关，与元素无关；②病区产谷物镰刀真菌污染严重；③用病区粮食复制动物模型成功；④用10%镰刀真菌菌粮复制动物模型成功；⑤用T-2毒素纯品复制动物模型成功；⑥用质谱检测到病区产粮食中存在大量的T-2毒素；⑦大米中镰刀真菌污染率低，其中T-2毒素含量也低；⑧最后的证明是通过检验证实了在大骨节病病区存在着T-2毒素的超常聚集；⑨通过换食非病区粮可阻断大骨节病发生。
T-2毒素何以在大骨节病病区超常聚集呢?这是由于病区特定的生产、生活方式和病区特定的自然、气候、地理等条件共同造成的结果，其中以下几个特征极为重要：①病区分布在东北到川藏高原的狭长地带上，这一地带的特征是东南暖温、潮湿的季风带与西北寒冷、干旱的大陆性气候带的交界地带；②病区存在着海拔高度与纬度之间的“反比例”现象，这一现象的共同点是一定程度的冷凉和潮湿，而这正是T-2毒素生成的适应条件；③还要有从事农耕、食用自产粮为条件，粮食种类对病区的形成起重要作用，玉米、面粉传病，大米不传病；④病区落后的耕种、收割、打场、晾晒、加工及储藏等也与病区的形成密切相关，其中制粉与储藏尤其重要。
T-2毒素可致多组织损伤，但对生长、发育十分旺盛的软骨细胞毒性极强，可致软骨细胞变性坏死。其重要机制之一是T-2毒素可致细胞DNA损伤。
三、大骨节病的病理改变
大骨节病的发病机制主要是软骨成骨作用障碍和骨骺板软骨、关节面软骨结构的破坏。基本的病理改变主要表现为透明软骨营养不良性变性、坏死，继而增生、修复，从而导致软骨内成骨障碍、骨生长发育停滞。上述病理改变不断加重，最终使病人出现关节增生畸形、身材矮小等体征。
病理形态学检验可见，骺板软骨细胞柱排列紊乱、短小、稀疏；骺板和关节软骨内小灶性基质红染、原纤维显现，或出现小片无细胞区；惭板下骨小梁稀少、排列不整齐等；尚可见到范围较大、较严重的软骨坏死性病灶。骺板与骨干的(坏死后)骨性愈合，是造成管状骨纵向生长停止、患者发生矮小、短肢、短指(趾)、畸形的病理基础。
四、大骨节病的流行特征
01
地区分布
大骨节病区多地处荒凉偏僻山区，其地理环境和生存条件恶劣，经济发展缓慢，群众居住条件简陋，生活水平低下。随着经济水平提高、生活条件改善，大骨节病发病率大幅度下降。
在我国大骨节病主要分布于黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、河北、山东、河南、陕西、山西、甘肃、四川、青海、西藏13个省以及自治区的378个县，呈现出东北到西南的斜形地带分布，并延伸至与我国领土相邻的俄罗斯的赤塔和阿穆尔州以及朝鲜的北部山区的咸镜南、北道和长安北道。世界范围内，大骨节病病例鲜有报道,但有部分报道称日本和瑞典有本病的发生。KBD主要分布在我国的农村地区，病区地貌复杂多变。主要集中于半湿润、半干旱气候的山区、半山区和丘陵地带，这些地区均属大陆气候，暑期短，霜期长，昼夜温差大。我国东北病区直至俄罗斯赤塔和阿穆尔州多为浅山或丘陵地，其中以河谷甸子、山间谷地等低洼潮湿地段发病最为严重，而西北黄土高原病区则以沟壑地带发病最为严重，发病率有自俄罗斯、我国东北到青藏高原呈海拔高度逐渐增高的趋势。
02
人群分布
大骨节病性别间差异不明显，但16岁以上青年及成人患者，男性略高于女性。发病与病区居住年限无关，从外地迁入病区的外来人群，发病率高于本地人群。不同民族、职业发病率之间无差异，但农业人口高发，且有家庭多发倾向。
但为何KBD只发生在我国东北到西南的斜形地带以及俄罗斯与朝鲜的部分地区，而世界其他地区并未出现该病病例；采取相应的预防措施后为什么东部地区KBD已被控制，而西部地区的青海、西藏疾病负担仍较重，这些问题是否跟民族和种族有关，还需大量流行病学研究来证实。
03
时间分布
大骨节病病程长、进展缓慢，故很难确定发病准确时间，实际工作中多根据患者自述出现症状的时段来确定发病时间。
KBD发现至今，病情经历了上升、稳定和消退三个阶段，根据KBD严重程度的不同，它的长期流行趋势存在一定差异。KBD首先在俄罗斯的赤塔病区被控制，随后从我国的东部地区向西部地区推进。目前，我国东部地区的KBD已经被控制，而西部地区的青海、西藏虽有下降趋势，但仍负担较重。KBD病区的共同特点是均在多雨的天气收获谷物，比如我国北方玉米在9月收割，秦岭病区的小麦在5月收获，而5月和9月都是当地多雨的季节，潮湿的农作物为真菌毒素的滋生提供了条件，同时也为大骨节病的病因提供了一定的线索。20世纪有学者发现大骨节病在严重流行期间呈现出明显的季节高发现象，在春季高发，其次为夏季，冬季最少，这可能与雨季有关。近年来，随着国家对大骨节病控制的大力支持以及预防措施的有效实施，大骨节病致病因子强度减弱之后，目前时间分布的现象已基本消失。
研究资料显示，四季分明的温带地区，多发生于春季(3-4月份);暖地带多发生于冬春之间(2-3月份);而寒冷地带多发生于春夏之交(4-5月份)。上述结论尚有争议，“季节性多发”尚有待于客观、灵敏、准确的判定指标予以证实。
五、诊断
本部分来源于《大骨节病诊断WS/T 207—2010》。
01
诊断原则
根据病区接触史、症状和体征以及手部X线拍片所见掌指骨、腕关节骨性关节面、干骺端先期钙化带的多发对称性凹陷、硬化、破坏及变形等改变并排除其他相关疾病诊断本病。指骨远端多发对称性X线改变为本病特征性指征。
02
临床诊断及分度
2.1诊断

根据6个月以上病区接触史，有多发性、对称性手指关节增粗或短指(趾)畸形等体征并排除其他相关疾病诊断为大骨节病临床病例。
2.2分度

I度
出现多发性、对称性手指关节增粗，有其他四肢关节增粗、屈伸活动受限、疼痛、肌肉轻度萎缩。
Ⅱ度
在I度基础上，症状、体征加重，出现短指(趾)畸形。
Ⅲ度
在Ⅱ度基础上，症状、体征加重，出现短肢和矮小畸形。
 
03
X线诊断及分型分度
3.1诊断

手部X线片具有骨端X线征或干骺端多发对称性X线征者，诊断为大骨节病X线病例。手部X线检查难以诊断时，加拍踝关节侧位片。
3.2分型

活动型
骨骺等径期前，具有以下条件之一者判断为活动型：
a)干骺端先期钙化带呈转度凹陷，并有骺核歪斜或骺线变窄可伴有骨小梁结构紊乱；b)干骺端先期钙化带有明显的凹陷，呈无结构“空明”状；
c)干骺端先期钙化带显各种形态的凹陷、硬化，同时伴有骨端或伴有骨骺及腕骨的改变、骨小梁结构紊乱。
非活动型
骨骺等径期前，具有以下条件之一者判断为非活动型
a)干骺端先期钙化带凹陷，呈修复期双层影像或不均匀中等密度的硬化；
b)不伴有干断孺改变的骨端各种X线征。
陈旧型
干骺闭合后臭奋人骨节病X线征者判断为陈旧型。
 
3.3分度

轻度
具有以下条件之一者判断为轻度：
a)仅有干骺端病变卫为“+”;
b)仅有骨端病变耳为”;
c)足部距、跟骨病变为
中度
具有以下条件之一者判断为中度。
a)仅有干骺端改变且为“++”;
b)仅有骨端改变，且为“++”;
c)干骺端、骨端均有病变；
d)骨骺、干骺端均有病变；
e)腕骨、骨端均有病变；
f)足部距骨病变为“++”。
重度
具有以下条件之一者判断为重度：
a)干骺端改变为“+++”;
b)骨端改变为“+++”;
c)干骺端、骨端、骨骺、腕骨4个部位中，有3个或全部4个部位出现病变；
d)干骺早闭；
e)足部距、跟骨病变为“+++”。
六、防治策略与措施
01
防治策略
大骨节病防治的根本措施在于阻断病因传播途径。根据大骨节病研究成果提出可行的预防措施，其核心是停止食用病区自产粮（小麦、玉米）。预防措施在病区实施多年，已经取得满意的效果。原则是根据病区实际情况，因地制宜地采取相应的预防措施。这些措施主要有：
（1）病区中在水源条件允许的地方，改种水田，主食大米；
（2）在边远山区可退耕还林，或退耕还牧；
（3）改种经济作物，有市场购入食粮；
（4）改善谷物生产、制粉、贮存技术，提高食粮卫生质量，将T-2毒素含量降至100ng/g以下，至少是300ng/g以下；
（5）搬迁至非病区居住。
02
治疗
大骨节病早期发现是阻断病情进展，防止关节增粗、变形的关键。大骨节病早期采取尽早换粮或迁离病区是控制病情进展甚至完全治愈的最上策。所以，要积极主动地开展一级预防，控制新发，并及早发现、控制和治疗大骨节病病例。
（1）儿童病例治疗
儿童大骨节病病例药物治疗可选用具有解毒、抗氧化功能及营养软骨的药物。如维生素C、E和硒制剂等。
（2）成人病例治疗及生活指导
大骨节病属特殊的骨关节炎。应遵循骨关节炎的治疗原则。目前在治疗上主要是缓解疼痛，保护和改善关节功能及适应能力，阻止和延缓病情进展。要避免使用激素甾体类药物，严格把握手术适应症，除摘取关节鼠外，一般不宜采取其他外科手术治疗。在劳动、运动及日常生活中，必须随时注意保护关节，减少关节的负荷，以尽可能地延缓病情进展。
大骨节病作为一种典型的地方病，其发生与地方的自然条件和社会的生产生活条件密切而错综复杂地关联，其中包括暂时人力还难以驾驭的因素，例如洪涝、霜冻等自然灾害。因此，已经基本控制大骨节病的地区仍需心存忧患意识，坚持实行有效的预防控制策略和措施，为可持续性控制和消除大骨节病而努力。