2024年5月16日，上海市东方医院（同济大学附属东方医院）干细胞基地再生医学研究所/同济大学生命科学与技术学院侯羽君教授团队与美国国立卫生研究研究院的Vilhelm Bohr教授团队在国际阿尔茨海默病协会官方杂志Alzheimer’s & Dementia（《阿尔茨海默病与痴呆》）上在线发表了题为“Urolithin A improves Alzheimer's disease cognition and restores mitophagy and lysosomal functions”的最新研究成果。
研究报道了长期的尿石素A（Urolithin A, UA）治疗可改善阿尔茨海默病（AD）小鼠的学习、记忆和嗅觉功能，调节其免疫反应，减少AD小鼠脑中的Aβ淀粉样蛋白斑块和tau蛋白的神经纤维缠结。揭示了UA通过调节组织蛋白酶Z（CTSZ）恢复溶酶体功能的分子机制，表明UA具有极大的临床转化潜力。
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为主要特征。
目前，AD的病理、生理机制复杂，发病机制尚不清楚，其病理特征是Aβ形成的淀粉样斑块和tau蛋白形成的神经纤维缠结。临床上尚无可治愈或延缓AD疾病进程的药物。自噬受损，包括线粒体自噬和溶酶体功能受损，在AD中起关键作用。
UA的作用机制：
UA是存在于石榴以及其他一些水果和坚果中的化合物鞣花单宁的一种天然代谢产物，可诱导线粒体自噬。研究发现，UA通过长期的治疗可以显著改善AD小鼠的学习、记忆和嗅觉功能，调节其免疫反应，并减少AD小鼠脑中的Aβ淀粉样蛋白斑块和tau蛋白的神经纤维缠结。
UA通过调节组织蛋白酶Z（CTSZ）恢复溶酶体功能的分子机制，揭示了其在AD治疗中的巨大潜力。
具体发现：
研究人员使用行为学、电生理、生化和生物信息学的方法，在三种AD小鼠模型（APP/PS1、3xTgAD和3xTgAD/Polβ+/-小鼠）中研究了UA的治疗效果及机制。
结果显示，长期UA治疗显著改善了不同AD小鼠的学习、记忆和嗅觉功能，减少了AD小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块和tau蛋白的神经纤维缠结。
电生理实验进一步表明，UA显著提高了AD小鼠海马区的长时程增强。
研究还揭示了UA通过增加溶酶体功能诱导线粒体自噬的机制，阐明了UA可以使溶酶体组织蛋白酶（主要是组织蛋白酶Z）正常化，以恢复AD溶酶体功能。
结论：
UA在AD治疗中的潜力得到了进一步证实，其通过恢复线粒体自噬和溶酶体功能，有效改善了AD小鼠的认知功能和其他相关病理特征。
这项研究强调了线粒体自噬和溶酶体功能障碍在AD发病机制中的重要性，并为AD治疗提供了新的方向和希望。
原文链接：https://life.tongji.edu.cn/1e/ab/c12615a335531/page.htm