线粒体自噬是机体消除功能失调线粒体、维持线粒体环境平衡的重要途径。其途径主要可以分为两大类：泛素（Ub）依赖性通路和非泛素依赖性通路。
一、泛素依赖性通路
泛素依赖性通路的关键蛋白是PINK1（PTEN诱导的假定激酶1）和Parkin，因此也被称为PINK1–Parkin介导的线粒体自噬途径（PINK1–Parkin mediated mitophagy）。当线粒体膜电位（Mitochondrial membrane potential, MMP, ΔΨm）受损时，PINK1进入线粒体内膜的途径受阻，导致PINK1在线粒体外膜的胞质面上稳定聚集。同时，这会募集并激活Parkin，Parkin蛋白酶的空间构象发生改变，转化为活化的E3泛素连接酶，然后泛素化线粒体上的蛋白质。
PINK1与Parkin相互作用，共同调控线粒体自噬过程以维持线粒体质量。
具体过程：
PINK1稳定化：在线粒体应激/去极化状态下，PINK1进入线粒体内膜的途径被阻断，导致全长型PINK1在线粒体外膜上聚集。
PINK1活化：PINK1稳定在线粒体表面时，会在Ser228位点被自磷酸化作用活化。
泛素磷酸化：活化后的PINK1在线粒体外膜底物上的Ser65位点对泛素进行磷酸化。
Parkin募集：PINK1在Ser65位点磷酸化后，泛素会将来自细胞基质的高亲和力Parkin（胞质E3泛素连接酶）募集到线粒体上。
Parkin磷酸化：到达线粒体后，PINK1在Ser65位点对Parkin的磷酸化及Parkin（通过PINK1在Ser65位点的磷酸化）与磷酸化泛素的结合活化Parkin。
Parkin依赖型底物泛素化：活化后的Parkin在线粒体外膜泛素化大量底物，这些底物主要包括线粒体融合蛋白线粒体组装调节因子（MARF）、线粒体融合蛋白1和2（Mfn1/2）和电压依赖性阴离子选择性通道蛋白1（VDAC1）等。
自噬受体的募集：线粒体表面的泛素分子充当“吃我信号”，促进泛素-蛋白酶体系统（UPS）机制和自噬机制的募集。自噬受体（如p62、OPTN、NDP52等）将泛素化线粒体桥接到LC3阳性自噬体。
自噬体与溶酶体融合：泛素化的线粒体被自噬体吞噬后，自噬体与溶酶体融合，溶酶体水解酶降解自噬体内容物。
二、非泛素依赖性通路
非泛素依赖性通路主要由线粒体自噬受体（如NIX、BNIP3和FUNDC1）主导，这些受体包含一个保守的LC3结合域（LIR），可以直接与LC3结合，启动自噬过程，而不需要泛素化过程。
具体过程：
这些受体（如NIX、BNIP3和FUNDC1）位于线粒体外膜，通过其LIR基序与LC3结合，从而启动线粒体自噬。
例如，NIX和BNIP3在缺氧条件下被激活，并通过与LC3结合诱导线粒体自噬。FUNDC1也在缺氧条件下通过类似机制诱导线粒体自噬，但其过程可能受到其他线粒体E3泛素连接酶（如MARCH5）的调节。
线粒体自噬通过泛素依赖性通路和非泛素依赖性通路两种途径实现受损线粒体的清除和线粒体质量的维持。