2024年5月23日，来自广州医科大学的冯杜教授课题组在Nature Cell Biology杂志最新发表题为“TFAM is an autophagy receptor that limits inflammation by binding to cytoplasmic mitochondrial DNA”的研究论文。
该研究揭示了TFAM通过自噬机制清除胞质中泄露的mtDNA，从而抑制炎症反应。
一、TFAM的基本功能
TFAM是一种由核基因编码的高迁移率族蛋白，在细胞质内合成后与HSP60-70复合体结合转运至线粒体内发挥作用。
TFAM可调控线粒体DNA（mtDNA）的复制和转录，具有结合和缠绕mtDNA及解螺旋能力，与mtDNA拟核结构的形成、mtDNA的修复和维持mtDNA的稳定性密切相关。
二、TFAM在应激状态下的反应
在氧化或炎症刺激下，TFAM与mtDNA一同被释放到细胞质中。这是通过免疫荧光显微镜和细胞组分分离实验所观察到的现象。
胞质中的mtDNA和TFAM的清除依赖于溶酶体，而不是蛋白酶体。这是通过使用相关抑制剂处理后的实验发现的。
三、TFAM作为自噬受体介导mtDNA的清除
TFAM与自噬蛋白LC3B相互作用，作为自噬受体介导异常定位在胞质的mtDNA清除。这是通过双荧光eGFP-mRFP-LC3和TFAM-eGFP-mRFP质粒实验所证实的。
TFAM含有两个LIR（LC3-interacting region）基序，其中LIR2参与了TFAM-LC3B的相互作用，进而促进了mtDNA蛋白复合物被自噬溶酶体的降解。
四、TFAM清除mtDNA的意义
这一选择性自噬清除途径可以减轻过度炎症来维持细胞的稳态，对理解多种免疫失衡相关的病理状态具有广泛的意义。
揭示了一条不依赖于DNA酶的mtDNA降解通路，为mtDNA失衡引发炎症的治疗提供了潜在的方案。
线粒体TFAM在应激状态下会与mtDNA一同释放到细胞质中，并通过与自噬蛋白LC3B的相互作用，作为自噬受体介导异常定位在胞质的mtDNA清除，进而抑制cGAS-STING通路减轻mtDNA引发的炎症反应。