“醉”译献 | 缺铁和贫血对女性患者健康的影响

2021-04-12 07:00#1 标记1

嘉兴市第二医院麻醉科徐海（译）周红梅（审）

介绍
缺铁是全世界最常见的贫血病因，约有10亿人受其影响。它是导致女性长期失能的主要原因。全球女性铁缺乏症患病率约为15%-18%（表1）。若考虑到慢性炎症或感染引起的功能性铁缺乏症和/或螯合铁则会使得这个问题变得更为严重。在世界范围内，贫血被认为影响了29%的未孕女性和38%的孕妇。在英国，约46%的女性在怀孕期间某个阶段会出现贫血。缺铁性贫血现已成为围术期产妇、胎儿和新生儿结局不良的公认危险因素。此篇叙述性综述中，我们将讨论女性铁缺乏症和贫血的当前定义、病因和治疗方法。

当前女性健康中铁缺乏症和贫血的定义
血清铁蛋白是非炎症是铁缺乏症最可靠的指标，但推荐的临界值存在很大差异。部分原因是由于测定技术和所用平台的差异以及对世界卫生组织（WHO）参考标准的严格遵守所致。结果所有指南的建议大多基于低质量的证据。WHO与2020年4月发布的最新指南建议，铁蛋白临界值应＜15ug/L以诊断孕早期成人和孕妇的铁缺乏症。英国关于铁缺乏症的管理指南建议孕妇的临界值＜30ug/L。在许多女性中，铁蛋白＜50ug/L与铁缺乏症的症状相关，例如疲劳、脱发和注意力不集中。实验室范围通常将铁蛋白的“正常范围”引用为95%CI，即15-500ug/L，这对医务人员造成困扰并对女性无益，因为许多人可能未被诊断和/或未得到所需治疗。铁蛋白也是一种急性期蛋白，可能由于炎症反应、手术甚至妊娠本身而升高。因此，正常水平并不能排除铁缺乏症。WHO的最新指南建议诊断成年患者感染或炎症反应的的临界值应＜70ug/L，但这也未被普遍接受。
转铁蛋白饱和度是铁水平的另一个标志，多数医院实验室均易得到。WHO建议将铁缺乏的临界值定义为＜16%，或并存炎症患者的临界值＜20%。目前正在研究使用铁的新型标志物，例如铁调素、可溶性转铁蛋白受体和ERFE。
WHO将贫血定义为血红蛋白（Hb）浓度在男性中＜130g/L，非孕女性中＜120g/L以及孕妇中＜110g/L，与孕中期无关，但注意到孕中期Hb的生理学下降幅度约为5g/L。这些定义最早是在20世纪五六十年代的四项小型研究中使用过时的Hb测量方法发表的，其中两项研究并未纳入孕妇。WHO目前正在审查这些定义。其他国家指南小组和国际专家小组的定义非常相似，但存在不一致之处（表2）。表3提供了铁缺乏症各个阶段的定义、实验室特征以及潜在的治疗策略。

与男性相比，未孕女性血液循环量较低，红细胞和血红蛋白含量较低，因此在围术期发生贫血的风险和输血需求较高。使用较低的血红蛋白临界值可能导致对择期手术的女性贫血患者的诊断不足。近期有关围术期贫血的国际共识声明建议，目标Hb≥130g/L且不论性别。这使得围术期贫血的早期调查、诊断和及时治疗。但是最近的一项大型随机对照试验没有发现此种方法对临床结局有效的证据。同样，在产科中，最近的数据对孕妇的Hb生理性下降提出了5g/L的之一，一项研究表明，孕妇Hb水平下降了14g/L，约占孕早期的11%。对1171名健康孕妇的另一项研究发现，平均（95%CI）Hb为124.6（123.3-125.9）g/L。这些发现如果能在外部得到大规模炎症，对于母体贫血的诊断和治疗将具有重要意义。
缺铁性贫血是一种基于Hb和铁蛋白浓度的综合诊断。贫血是缺铁的最终结果，因为红细胞生成常持续至缺铁的晚期。因此，如果认为贫血会导致铁储备不足，那么很多女性铁缺乏的不足将无法被认识到。因此，铁缺乏症的患病率比缺铁性贫血药高得多。小型回顾性研究表明，围术期非贫血性铁缺乏症可能与更长的住院时间和更少的出院后存活天数相关。目前由大部分的低质量证据表明，口服或静脉注射铁剂治疗非贫血性铁缺乏症只会导致Hb的小幅度改善以及自我评估疲劳评分降低。缺乏有关铁剂改善围术期结局以及体力的客观指标数据。
铁稳态
铁对于血红蛋白合成、细胞生长和分化、神经传递、免疫以及心肺功能是必不可少的。人体内总的铁约为3-4g，每天损失1-2mg，每个月在生理期间会另外损失1mg。在健康方面，全身性铁稳态由在肝脏内合成的肽激素铁调素控制。铁稳态的概述见图1。铁调素的表达会导致铁转运蛋白的降解，铁蛋白是哺乳动物唯一的铁转出口，这会削弱巨噬细胞和十二指肠上皮细胞中铁的释放。铁调素因炎症反应和游离铁的循环高水平而升高，在铁缺乏、缺氧和失血期间降低。

孕期与非孕状态相比时，头三个月中铁调素含量增加，在孕中期和孕晚期时减少。这种模式可能促进饮食中铁的吸收并促进铁从储存中的释放。最近的实验数据表明，在生理条件下，是母体铁调素，而非胚胎铁调素来控制胚胎铁的含量。因此抑制母体铁调素似乎是母体和胎儿健康所必不可少的。相反，由于潜在的合并症或由于年龄增长的炎症反应，未孕妇女可能出现炎症性贫血。潜在的途径包括铁调素介导的铁限制，炎性细胞因子抑制红细胞生成和红细胞存活率的降低。
缺铁的病因
女性缺铁的病因可见图2。经期失血、子宫异常失血和胃肠道失血是高收入国家妇女缺铁的最常见原因，其中钩虫病、镰状细胞疾病、疟疾和血吸虫病在中低收入国家占主导地位。饮食中铁吸收不了或饮食中铁缺乏（例如素食主义者）是铁缺乏的常见原因。吸收不良可能与麸质和乳糖不耐症有关，并由胃中的绒毛营养不良引起。它也是由自身免疫性疾病引起的，例如全身性红斑狼疮。吸收不良，再加上因月经出血而造成更多的损失使得缺铁性贫血女性更为普遍。在老年女性中，慢性肾脏疾病和营养不良是重要的因素。值得注意的是，叶酸和维生素B12缺乏症的发病率也在上升。这可能是由于饮食原因，也有可能是由于吸收不良，例如行胃旁路术后。
大约45%的女性进入孕期时伴随着铁储存不足或缺铁。孕期对铁的需求量增加了十倍，从孕早期的0.8mg/day增加至孕晚期的7.5mg/day。这是为了支持母体红细胞数量的增加，维持胎盘和胎儿的生长以及分娩过程中潜在的失血。但是，铁的平均日吸收量仅为1-5mg。

临床后果
缺铁会导致疲劳、注意力不集中（脑雾现象）、脱发、指甲发脊/发脆、腿部酸痛不适、运动耐力下降、焦虑、情绪低落/抑郁和工作表现不佳。在老年患者中也有认知下降的报道。在极少数情况下，可能会导致异食癖——渴望食用非食品目录中的物品，例如冰（食冰癖）和淀粉（食淀粉癖），尤其是血清铁蛋白＜10μg/L的女性。异食癖患病率在来自非洲加勒比海地区的未成年孕妇中较高。许多女性可能因为病毒感染导致的慢性疲劳综合征或未进行铁缺乏性诊断而接受抗抑郁药治疗。
在外科手术中，在存在性别差异的择期和非择期手术均有报道女性结局较差的情况。女性在术前相较于男性更容易出现缺铁，围术期输血率更高。然而，尚不清楚贫血是否是女性手术不良结局的独立危险因素。
母亲贫血与死亡率增加相关，一项研究表明母体Hb每降低10g/L，死亡率呈线性增加，并增加产后出血的风险。产后贫血与抑郁症、疲劳程度较高、认知能力差以及母乳喂养困难相关。产妇贫血是早产、低体重和小胎龄胎儿以及围产期和新生儿死亡率增加的危险因素。母亲患有铁缺乏症的幼儿表现出学习和记忆障碍并持续至成年期。婴儿在子宫内发现铁缺乏症的定义为脐带血铁蛋白＜75ng/mL，表现出记忆力差、母婴相互作用而产生的改变以及异常的神经反射。导致这些不良预后的潜在机制以及母体-胎盘-胎儿单位对母体铁状态变化的响应是当前研究的主题。
优化铁状态
补铁的适应证可大致分为两种情况：预防高危人群的缺铁性贫血和治疗有症状和实验室诊断铁缺乏症的人群。
有缺铁性贫血风险的个人是高铁需求者，包括婴儿、学龄前儿童、青少年、年轻女性、孕妇和产后妇女。耐力性女性运动员由于运动后继发的铁调素（降低铁吸收）升高、溶血以及出汗而有发展成铁缺乏症的风险，并由可能伴有闭经。健康女性包括其它发展为缺铁性贫血风险的因素包括素食主义者和献血者。肥胖女性也可能因与肥胖症相关的炎症反应继发发展为缺铁性贫血，从而增加铁调素的表达并降低铁的吸收。长期使用质子泵抑制剂如兰索拉唑和泮托拉唑也可能由于正常胃酸环境的改变而引起铁缺乏症，这会极大的减少饮食或补充剂中铁的吸收。
合并或不合并贫血的孕妇应在产前确定是否处于铁缺乏症的风险之中，理想时间是在预约咨询时通过详细的病史和检查来确定。卫生保健专业人员应注意到的危险因素包括素食或纯素食、未成年怀孕、既往贫血、多胎妊娠和短孕间隔（＜1年）。这些女性在初次预约就诊时可能是经验性铁补充和/或血清铁蛋白测定的候选人。
临床管理
最初的病史和检查应有助于确定铁缺乏和贫血潜在病因。在绝经后女性中应考虑上下胃肠道检查，除非有既往证据表明非胃肠道血液大量流失，否则应却认为缺铁性贫血。应提供饮食建议，尽管这不足以逆转已发生的缺铁性贫血。肉类、家禽和鱼类是血红素铁的丰富来源，比非血红素（无机铁）铁更容易吸收。非血红素铁主要来自植物性视频，这可能解释了素食主义者中铁缺乏症的高患病率。与维生素C的共同摄取可显著帮助增加非血红素来源的铁吸收。茶和咖啡中含有抑制铁吸收的单宁，因此应限制其消耗量。铁是从酸性环境中吸收的，因此最好在两餐之间空腹服用，并最好在前后一小时内避免饮用牛奶和其他“碱化”十五的物质。
口服铁剂
口服铁剂是一种治疗铁缺乏症廉价而有效的方法。应从术前6-8周开始口服铁剂。最近的研究表明，口服铁剂的建议已得到很大的改善，证明与传统的高剂量相比，每天一次或隔天一次给药可能更为有效，其耐受性也更强。口服单剂量的硫酸亚铁会导致循环铁调素迅速上升，并持续升高长达48小时。由于这种“铁调素阻滞”作用，后续口服剂量将无效，并使女性暴露于公认的副作用，例如恶心、便秘和上腹痛。铁调素水平在晨间最低，因此建议此时服用。这些研究的一个重要告诫是，它们是在未孕女性中进行的。孕妇需要获得有关口服铁剂最佳给药方案的高质量证据。
一旦开始口服铁剂，则应在治疗6-8周后再次测量铁蛋白和Hb。如果有证据表明Hb和铁蛋白增加则治疗应继续进行。一旦Hb恢复正常，指南建议每隔3个月检查一次Hb和铁蛋白并持续一年，然后一年后再检查一次，直至再次出现症状后进行检查。在Hb或铁储存没有改善的情况下，应考虑检查依从性、口服铁剂替代品、静脉输注铁剂和替代性病理学方法。
尽管孕产妇贫血患病率很高且与不良预后相关，但有效性和安全性方面的数据不足为所有孕妇推荐常规铁补充剂。
静脉输注铁剂
静脉输注铁剂是一种有效的治疗因缺铁引起的贫血的方法，无论患者是否并存炎症反应，包括慢性肾脏疾病、炎性肠病、心力衰竭和怀孕在内的一系列临床症状中。在炎症反应中，静脉内铁剂能够绕过限制口服铁剂吸收的“铁调素阻滞”，而较新的铁制剂，例如羧基麦芽糖铁和异麦芽糖酐铁允许以缓慢而受控的方式递送至网状内皮系统限制循环中未结合的有毒游离铁量。
当前指南建议计划进行大型手术且不能耐受口服铁剂和/或计划在6周内手术的患者进行术前静脉铁剂治疗。但是，最近的术前静脉铁剂治疗大型手术前贫血（PREVENTT）试验表明，对于计划进行大型腹部手术的患者，术前铁剂在减少围术期输血或死亡方面没有益处。预先设定的亚组分析指出，没有证据表明基于性别、年龄、贫血严重程度、铁蛋白（＜100ng/mL）或转铁蛋白饱和度（＜20%）有影响。目前的指南还建议静脉输注铁剂用于治疗术后贫血（Hb＜100g/L）或铁缺乏症（铁蛋白＜100ng/mL或铁蛋白＜300ng/mL且转铁蛋白饱和度＜20%），尽管没有高质量的数据支持该建议。
妊娠期静脉输注铁剂应考虑以下适应证：从孕中期开始，对已证实铁缺乏症贫血对口服铁剂无反应的女性；妊娠34周后出现Hb 80-100g/L且已证实铁缺乏的患者；以及可能需要快速纠正的情况（例如妊娠晚期、耶和华见证人）。然而，迄今为止，尚无定论证明静脉铁剂疗法可降低围产期输血需求或改善孕产妇或围产期结局。
对于铁缺乏症症状、铁蛋白/转铁蛋白饱和度低以及无法口服铁剂或对已优化的剂量和制备方式的口服铁剂疗程仍无反应的女性，也可使用静脉输注铁剂。在这种情况下，静脉输注铁剂通常可在6-8周内缓解症状，尽管根据持续的铁损失（月经过多）摄入量不足（如吸收不良）可能需要进一步的剂量。
静脉输注铁剂的常见副作用包括恶心、头痛、高血压、冲洗和注射部位反应，这些可能通过症状护理和降低输注速度来进行管理。铁对于细菌的生长也是必不可少的，因此建议急性或慢性感染的住院患者谨慎使用。真正的超敏反应（过敏反应）非常罕见，目前仅允许静脉输注铁剂用于特定环境（例如医院门诊或病房），那里有训练有素的医务人员和设备来管理过敏反应。还建议在给药时及给药后15-30分钟内进行监测。据报道铁剂外渗导致永久性铁血黄素皮肤色素沉着，因此应提醒女性在输注部位报告任何疼痛。值得强调的是，即使不包括护理时间和管理工具的费用，静脉输注铁剂比口服铁剂的价格要昂贵得多。迄今为止，尚未进行正式的成本-效益评估。
同种异体红细胞输血
最终的治疗选择是输注红细胞。它的使用仅限于大出血或在血流动力学不稳定且伴有终末器官功能障碍的患者中使用。一旦女性患者稳定下来，就可以重新考虑是否需要补充铁剂。应该与女性患者就输血的潜在风险达成共识，包括无法献血以及潜在的替代治疗方法。
结论
WHO的目标是在2010至2025年之间将育龄贫血女性的患病率降低一般，但目前可用的干预措施（如铁剂疗法）似乎并未达到实现这一目标所需的规模。我们对于缺铁性贫血的流行病学和潜在病理生理学认识的提高为大幅度的改善提供了潜力。较新的铁状态标志物，例如铁调素，可能有助于个性化铁剂治疗，同时也有助于将来进行临床试验的样品富集。这些研究应研究基于铁稳态的创新铁剂量方案，为静脉输注铁剂提供更为清晰的适应症，并提供以患者结局为中心的长期数据。
（Benson CS, Shah A, Stanworth SJ, et al. The effect of iron deficiency and anaemia on women's health. Anaesthesia. 2021 Apr;76 Suppl 4:84-95. doi: 10.1111/anae.15405.）

声明
本微信公众号所刊载原创或转载内容不代表新青年麻醉论坛观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。

▼ 点击“阅读原文”查看更多精彩内容！