“醉”译献 | 目标导向液体治疗对经胸食管切除术严重并发症发生率和死亡率的影响：一项多中心、随机对照研究

2021-04-30 07:00#1 标记1

嘉兴市第二医院麻醉科徐海（译）周红梅（审）
研究背景
经胸食管切除术因其较高的术后严重并发症发生率和死亡率而成为一项极具挑战性的手术。尽管外科技术及术前放化疗有了长足的进步，但仍有30%的患者会出现严重并发症，并且总的住院死亡率约为3%。术中过量的液体负荷可能会导致呼吸衰竭、肠道功能紊乱以及肠道水肿引起的吻合口瘘。而低血容量则会增加心肌缺血和肾衰竭的发生率并威胁新构建的吻合口。食管切除术患者恰当的围术期液体管理已被报道可以减少术后并发症的发生。
静态指标在围术期并不能预测液体反应性。包括每搏量（SV）和每搏量变异度在内的动态指标越来越多的应用于围术期容量管理。随着近年来血流动力学监测技术的进步，动态指标的监测可以通过微创血流动力学来实现。目标导向液体治疗（GDT），即通过监测动态指标以促进氧输送量的增加，防止组织灌注不足，已被报道可以改善心脏及非心脏手术患者术后结局。
Feldheiser 和他的同事就胃肠道手术围术期管理提出的共识中推荐在高危患者中应用GDT。然而关于食管切除术患者术中GDT应用的研究还不够充分。因此，我们设计了一项前瞻性、多中心的随机对照研究来评估基于微创血流动力学监测的术中GDT对经胸食管切除术患者的影响。
研究方法
目前的研究方案已被大阪城市大学医院（2015年5月28日）以及各参与医院的审查机构委员会批准。所有的入选患者均签署了知情同意书。该实验在日本国立医院公共健康实验注册库进行了前瞻性注册。
纳入标准：接受择期开放经胸食管切除术或胸腔镜下食管切除术的大于20岁的成年人。
排除标准：需要额外手术步骤的患者，例如游离空肠重构与血管吻合术，以及房颤、心衰（NYHA分级IV级）、呼吸困难（Hugh-Jones分级III-IV）、凝血功能障碍、并存肝肾功能紊乱或上述所有。
围术期管理：所有患者均未术前用药，除食管梗阻患者外，所有患者分别在术前12h和3h允许进食固体食物和清亮液体。所有患者接受全身麻醉复合或不复合硬膜外麻醉。在T6至T10之间置入硬膜外导管并注入1.5ml的1%利多卡因混合肾上腺素（10μg/ml）的试验量以确定导管在正确的位置。随后，用丙泊酚、瑞芬太尼和罗库溴铵进行全身麻醉的诱导，七氟烷、地氟烷或丙泊酚用于全身麻醉的维持。全身麻醉深度维持BIS值在45-60。术中使用芬太尼、瑞芬太尼和硬膜外麻醉镇痛。术中气管插管并以潮气量（VT）7-8ml/kg进行机械通气。控制通气频率以维持呼气末二氧化碳分压在4.7-5.3kPa之间。所有患者经胸手术时均单肺通气。在固定气管导管后置入一条动脉通道，并连接Vigileo-FloTrac系统对GDT组进行血流动力学监测。
术后镇痛采用硬膜外持续输注0.25%左旋布比卡因2-5ml/h或者静脉输注芬太尼控制。术后护理及管理策略由不了解分组情况的外科医生来决定。所有患者至少术后第一天入住ICU。两组患者的术后血流动力学管理相似，是否使用Vigileo-FloTrac系统由外科医生自行决定。
随机化：在征得书面知情同意后，符合条件的患者术中将随机分为GDT管理 (GDT组)和常规血流动力学管理(对照组)。随机化过程由大学研究助理使用随机数字表产生。患者对他们所分配的组别是不知情的。
术中血流动力学监测方案：血流动力学参数，包括动脉BP、SV、SVV、SV指数、外周血管阻力、外周血管阻力指数、心输出量以及心指数均使用Vigileo-FloTrac系统进行测量。在对照组，术中血流动力学管理的目标是维持收缩压＞90mmHg。麻醉护理人员对于整个术中使用Vigileo-FloTrac系统得到的测量值不知情。当主麻医生认为必要时给予液体及血管活性药物。在GDT组，基于之前在高风险腹部外科手术的研究中中GDT显示出的有利影响而设定的预先方案使用Vigileo-FloTrac系统实现血流动力学的控制。

两组基础补液量均设置为碳酸氢钠林格氏液3ml/（kg·h）。麻醉诱导后测量的SV设定为患者的基线容量并维持SVV≤12%。如果SVV＞12%，则在20分钟内输注250ml6%羟乙基淀粉。此种补液方案可以重复两次直至SVV≤12%；然后测得即时SV作为基线容量。如果术中SVV＞12%或SVV维持在8-12%但是SV在两分钟内下降超过10%，将在超过20分钟的时间内输注250ml的胶体（6%羟乙基淀粉或者5%白蛋白）；此过程将会重复直至血流动力学恢复平稳（SVV＜13%以及SV减少量＜10%）。6%羟乙基淀粉的极限值设定为50ml/kg。此外，当SVV持续＜8%时，使用血管活性药物（去氧肾上腺素或者麻黄碱，多巴胺，或者两者都有）以维持收缩压＞90mmHg。
主要结果：主要结果是严重并发症的发生率（包括死亡率），包括再次手术止血、吻合口瘘、肺部感染、再次气管插管以及延长机械通气时间（＞48h）。
次要结果：我们评估了以下次要结果：术后机械通气时间、ICU及住院时间、首次经口摄入时间以及临床并发症的发病率（包括败血症、切口感染、肾功能衰竭、肺栓塞、深静脉血栓形成、肠梗阻、心律失常、急性心肌梗死、胸腔积液待排、肺不张、气胸、谵妄、新发中风、呼吸衰竭以及再入ICU）。术中及术后数据由对分组不知情的研究人员收集。
数据分析：除非另有说明，所有数据均以均数（标准差）或中位数（四分位间距）表示。采用Student t检验和Mann-Whitney u检验来比较GDT组和对照组围术期的连续变量。分类变量采用c2检验和Fisher确切概率检验进行比较。患者术后30天内并发症发生率及死亡率采用Kaplan-Meier法分析后进行秩和检验。
Cox比例风险模型：采用Cox比例风险模型评估围术期独立因素（包括GDT）对术后并发症发病率和死亡率风险的影响。结果用95%置信区间（CIs）的风险比表示。该模型包括之前研究中发现的围术期影响预后的重要因素。该模型还包括术前放化疗。采用经年龄和术前放化疗调整后的多变量logistic回归分析比较次要结果。对于所有分析，p<0.05表示差异有统计学意义。所有统计分析均使用StatFlex 6.0版本进行。
样本量估计：一项基于胸外科医师协会胸外科数据库的研究显示，经胸食管切除术术后并发症发生率和死亡率为24%。先前有研究报道，围术期GDT在腹部大手术中的应用减少了术后15.0-17.4%的并发症发生率。因此，我们假设术中GDT的应用可以减少术后16%的并发症发生率和死亡率。在假设把握度为0.80、α为0.05基础上的效能分析表明，样本容量为102例足以检测出GDT和对照组16%的差异性。考虑到10%的脱落率，我们每组纳入了120名患者。
研究结果
患者一般情况：从四家医院（大阪城市大学医院：207名患者；大阪市总医院：28名患者；大阪住友医院：4名患者以及大阪Rosai医院：1名）招募后随机抽取了240名患者。GDT组中5名患者以及对照组中3名患者在随机化后由于手术取消而被剔除，因此GDT组有115名患者而对照组中有117名患者进入了最后的结果分析。两组中胸腔镜与腹腔镜手术的比例相似。GDT组术中晶体液和总输液量以及去氧肾上腺素用量均低于对照组。术中给予快速输注胶体总数的中位数是5（四分位间距4-6）。

主要结果：术后并发症发生率和死亡率在GDT组随机化患者中为22/115（19.1%），相较于对照组的44/117（35.0%）更低（绝对风险降低15.9%[95%CI：4.7-27.2%]；P=0.006）。在GDT组中未发现患者术后6个月内死亡，而纳入对照组（P=0.046）的患者中有4/117(3.4%)的患者死于呼吸衰竭、肺部感染、心脏骤停、吻合口瘘或以上所有原因。

次要结果：
并发症发病率：表3详细说明了不被定义为主要术后并发症的其他并发症的发生率。GDT与更低的术后并发症发生率有关，包括心房颤动（比值比[OR]：0.18[95%CI：0.05-0.65]）、呼吸衰竭（OR：0.27[95%CI：0.09-0.83]）、使用微创气管切开术（OR：0.29[95%CI：0.10-0.81]）以及再次入住ICU（OR：0.09[95%CI：0.01-0.67]）。补充表S2详细说明了各种术后并发症发生的时间点。GDT组患者的住院时间少于对照组（P=0.010）。

术后并发症发生率或死亡率的预测因素
Cox比例风险回归分析指出，术中GDT与术后较低的并发症发生率和死亡率独立相关（风险比：0.51[95%CI：0.30-0.87]；P=0.013）。

析因分析：调整年龄、术前放化疗史、房颤发生率、呼吸衰竭需气管切开术、使用微创气管切开术以及再次入住ICU，GDT组发生率仍然低于对照组（补充表S4）。
讨论
在这项多中心RCT研究中，我们发现术中GDT降低了经胸食管切除术术后并发症发生率和死亡率，并缩短住院时间。多因素分析显示术中GDT是影响术后并发症发生率和死亡率的预后独立因素。
围术期GDT似乎对经历高风险手术的患者有益，我们的数据也建议GDT应用于食管切除术。以往在食管切除术患者中应用GDT的非随机化研究得出了不同的结论。Taniguchi和同事评估了围术期GDT联合ERAS对食管切除术术后结果的影响，发现接受GDT的患者比接受常规血流动力学管理的患者术后恢复更快。然而术后30天内的并发症发生率和住院时间没有差异。Veelo与其同事比较了在食管切除术实施GDT前后的术后结果。结果发现虽然总体上在并发症发生率和死亡率之间两者没有区别，但是GDT组的住院时间更短。一项由Bahlmann与其同事进行的小型、效力不足的随机试验报告称，GDT并没有减少经胸食管切除术患者术后早期或晚期的并发症发生率。
在本研究中，有几项原因可以解释术中GDT的有益效果。首先，GDT组的液体输入量低于对照组。这表明术中GDT可以引导麻醉医生在术中减少不必要的液体输注。这种液体限制可以减少术后并发症的发生。其次，GDT可以促进术中适当的液体负荷。体积膨胀在应对绝对的低血容量时似乎更为合理，因为液体负荷的体积效应据报道是“环境敏感”的。在急性失血和脱水导致的绝对低血容量期间同时液体负荷似乎更为有效，因为注入的液体90%仍会保留在血管腔内。在等容条件下的体积膨胀之后，大约有三分之二的注入量向组织间隙转移。基于术中动态指标的GDT可以在适当的时机允许一定的容量负荷，从而减少术后并发症的发生。
单肺通气期间特别是开胸情况下SVV的可预测性依旧存在争议。即使先前的一项研究表明，在单肺通气期间SVV依旧有着良好的可预测性（灵敏度：82%，特异性：92%）。另一项研究也表明SVV是单肺通气患者液体反应性的良好预测指标，观察者操作特性曲线（ROC）下面积（AUC）为0.767。然而在Jeong与其同事的研究报告中称SVV在单肺通气期间对液体反应性的预测价值较小。这些结果的不一致可以归因于胸外科手术的特殊情况。在单肺通气期间，尽管存在缺氧性肺血管收缩，但仍然有部分血流(分流)存在于非通气侧肺内，这部分血流对SVV的产生没有作用。此外，胸外科手术通常是在开胸的情况下进行的，在这种情况下，通气侧肺产生的压力在一定程度上被传输到大气中。此外，术中偶然牵拉肺和心脏也会影响SVV。因此，应该限制胸外科手术GDT中SVV的应用。然而，Xu和他的同事先前的一项研究表明，使用SVV和CI的GDT改善了术中的氧合功能，减少了术后并发症的发生率并且缩短了住院时间，甚至单肺通气的患者也有上述益处。我们的治疗方案与先前研究中的一致，并且发现术中GDT可以降低腹部手术术后并发症发生率和死亡率。此外，我们的研究发现，联合应用基于液体反应性的动态指标和其他优化参数，例如SV和CO，相较于单独应用基于液体反应性的动态指标更为有效。因此，我们同时应用SV和SVV来实现恰当的容量负荷。如同最近的一项Meta分析所示，在外科手术中有多种治疗方案用于GDT，需要足够的试验去充分的说明。我们的研究严格遵守随机对照的要求；因此，此项研究的证据水平高于以往的研究。
我们的研究也有一些方法上的局限性。第一，GDT仅在术中执行。GDT应用于整个围术期可能会更有效的改善患者结局。第二，VT在术中设定为7-8ml/kg。低VT值的肺保护性通气策略与适当的PEEP正成为围术期管理的标准。然而，如之前的研究所示，在小潮气量（6ml/kg）中SVV的预测效能低于大潮气量（8ml/kg）。因此，我们在研究中将VT设置为7ml/kg。第三，术后住院时间因国家而异。这可能与各个国家医保系统有关。然而，考虑到GDT组更低的术后并发症发生率以及对住院时间的有利影响，其可能也适用于其他国家的患者。第四，在对照组中，血流动力学管理仅通过维持收缩压＞9mmHg。主麻医师通过考虑血流动力学参数如HR和尿量来管理液体和血管活性药物的使用。虽然这些决定是由经验丰富的麻醉医师（由日本麻醉医师协会认证）做出的，但对照组的血流动力学管理仍然可能存在差异。第五，尽管两组在某些方面并非密切匹配，但我们进行了回顾性的亚组分析，结果仍与主要研究结果类似。
总之，这项前瞻性、多中心的RCT研究表明基于SV和SVV的GDT在经胸食管切除术中可以减少术后并发症发生率和死亡率，并且缩短住院时间。
（文献来源：Mukai A, Suehiro K, Watanabe R, et al. Impact of intraoperative goal-directed fluid therapy on major morbidity and mortality after transthoracic oesophagectomy: a multicentre, randomised controlled trial. Br J Anaesth. 2020 Oct. doi: 10.1016/j.bja.2020.08.060. Epub ahead of print.）

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