嘉兴市第二医院麻醉科 译审
介绍
癌症作为全球健康问题，负担是巨大的——2018年估计有1810万新发病例和960万相关死亡病例，为全球第二大死亡原因。尽管新型化疗药物和放疗技术持续取得显著进展，但手术是大多数在转移前实体瘤的主要治疗方法。实际上，超过80%的癌症患者将接受用于诊断或治疗目的的外科手术，预计到2030年每年将需要约4500万次的外科手术。不幸的是，尽管进行了最佳治疗，但癌症经常在预期治愈性手术后以转移性疾病的形式复发。转移性癌症通常难以治疗，并且是癌症患者最常见的死亡原因。因此，最大限度的降低复发风险至关重要。手术引起的生理应激反应会刺激炎症和血管生成，最终导致纤维化和切口愈合。矛盾的是，这些促炎和促血管生成刺激也促进了残留癌细胞的存活和增殖。近年来，其他围术期事件和状况被怀疑会改变发展为转移性疾病发展的风险。如低体温、输血和使用开放（而不是微创）外科手术技术的因素被假设具有复发风险（不利影响）。这些可改变的因素包括围术期麻醉药物和镇静药物的选择。大量实验室研究已经确定了许多与常用麻醉药物相关的促肿瘤和抗肿瘤作用。一些回顾性临床证据还指出，某些麻醉药物（例如静脉输注药物，如丙泊酚，例如吸入药物，如七氟烷）对癌症结局的有益影响。这些药物可以通过多种生物途径发挥免疫调节和炎症反应作用，以及对患者癌细胞产生直接影响。下文将概述利多卡因的围术期使用以及我们目前对术后癌症复发的病理生理学的理解，并总结最近的实验室、临床前和临床研究，以及检查利多卡因对癌症生物学和结局影响的计划研究。
方法
在MEDLINE、EMBASE和Web of Science使用关键词“利多卡因癌症”进行检索。包括从2000年1月1日至2021年3月10日的研究以及任何被认为具有重要意义的参考文献，而不管出版日期如何。纳入随机对照研究、回顾性研究、荟萃分析和系统评价。对文章的相关性进行评估，并对数据进行定性分析。
利多卡因理化性质和临床用途
利多卡因是酰胺类局部麻醉药（LA）的原型，临床上用作麻醉药物、镇痛药物和抗心律失常药物。利多卡因的主要作用是阻断电压门口钠通道，防止细胞去极化所需钠的快速流入从而阻断神经冲动传导。因此，疼痛信号从外周组织到中枢神经系统（CNS）的传输被阻断。利多卡因还具有广泛的其他离子通道和细胞受体的活性，这可能有助于其观察到的镇痛作用。与其他酰胺类LA（如布比卡因）相比，利多卡因的半衰期更短且毒性更小——因此，它是唯一与静脉内给药兼容的酰胺类LA。利多卡因毒性表现为CNS症状（如耳鸣、意识改变、癫痫发作和昏迷），随后出现心脏体征（可能导致心脏骤停的心律失常）。当血浆浓度维持在5μg/ml（~22μM）以下时，毒性反应很少见。围术期利多卡因通常全身（静脉内）给药或提供局部麻醉。全身性利多卡因在围术期（通常在术后持续）输注，主要用作镇痛目的；静脉使用也有肠道手术后胃肠动力更快恢复相关，尽管证据仍然不确定。一种建议的方案包括最大负荷剂量1.5 mg/kg推注，随后以最大输注速率1.5 mg/kg/h持续24小时，尽管2 mg/kg/h可以达到更好的镇痛效果。所得血浆浓度范围为0.5-5μg/ml（2-22 μM）。
术后癌症复发的病理生理学基础
手术、循环肿瘤细胞和转移前微环境
当癌细胞从原发肿瘤中释放出来进入淋巴管或血管（形成循环肿瘤细胞，CTC）并随后播种至远处组织时，转移就开始了。当癌细胞在术中肿瘤操作过程中脱落时，可能会无意中产生CTC（图1）。即使CTC沉积在远隔组织中，也必须克服许多逆境才能成功逃避免疫监视和局部稳态支持不足。然而，癌症具有非凡能力，可以预先调节远隔器官以形成转移前生态位（PMN）以帮助到达的CTC未来存活和增值。PMN由原发肿瘤释放的细胞外囊泡（EV）预先编程-这些是细胞衍生的膜结构，包括蛋白质、脂质、信使RNA和miRNA。miRNA尤其是PMN形成的有力贡献者，允许恶性肿瘤通过改变PMN细胞中的基因表达来实现远隔“表观遗传调控”以建立存进血管通透性、血管生成和基质降解的促肿瘤环境。
炎症反应、血管生成和手术应激对癌症进展的影响
手术不仅可以导致癌细胞转移，还以通过手术应激、炎症和免疫抑制进一步促进癌症的发展。尽管对伤口愈合至关重要，但这些生理过程与癌症进展密切相关。事实上，癌症被称为“无法愈合的伤口”。这些过程也可能导致先前形成的微转移从休眠中苏醒并发展为显著的转移性疾病。因此，切除癌组织创造了增强剩余细胞恶性潜能的条件。
炎症反应
组织损伤会导致炎症状态以招募和激活负责切口愈合的细胞成分。巨噬细胞和树突状细胞被激活并产生趋化因子和促炎细胞因子，包括白介素（如IL-1、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和前列腺素。炎症介质的快速增加不仅促进局部组织愈合，而且刺激癌细胞存活和增值。免疫系统和感觉神经系统（SNS）紧密结合：促炎细胞因子调解疼痛传递，引起外周和中枢疼痛敏感，增加SNS和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴信号传出，进而刺激细胞因子表达免疫细胞。许多信号通路元件的表达在术后炎症环境中发生改变，其中许多与癌症进展相关，包括诸如环氧化酶-2（COX-2）和基质金属蛋白酶（MMP）等酶，以及转录因子例如核因子-κB（NF-κB）。炎症细胞因子损害内皮完整性，内皮功能已被证明在术后几天内恶化。内皮功能的丧失使白细胞能够迁移并可能促进CTCs外渗至远隔组织中。酪氨酸激酶Src通过其作为内皮屏障完整性的重要调节物质的作用促进这一过程。Src被包括TNF-α在内的炎症介质激活，导致内皮细胞之间紧密连接的破坏和内皮功能的最终丧失。
血管生成
手术组织损伤导致局部组织缺氧后缺氧诱导因子（HIF）上调，进而刺激血管内皮生长因子（VEGF）的表达。VEGF参与驱动血管生成的许多组织成分的合成，包括整联蛋白和细胞外基质。同样，癌组织的快速生长会导致微环境的细胞群，刺激HIF和VEGF表达以产生新的血管来供应肿瘤进一步扩张所需的氧气和营养。在某些癌症类型中，HIF和VEGF的过度表达与较差的预后相关，包括胰腺癌和卵巢癌。
手术应激反应和免疫抑制
免疫系统的先天性和适应性成分协调作用以消除癌细胞。先天系统的自然杀伤（NK）细胞和适应性系统的T细胞（辅助性CD4+Th1细胞和细胞毒性CD8+T细胞）提供细胞介导的免疫（CMI），这是最重要的细胞抗癌免疫反应。这种活动受术后病理生理变化的影响-初始炎症状态之后是一段免疫抑制，在此期间CMI减少。当手术刺激激活SNS和HPA轴时，会释放皮质醇和儿茶酚胺从而抑制NK细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤活性。IL-6和前列腺素E2的增加也会降低NK细胞毒性。CMI受辅助T淋巴细胞的影响，可分为两组：有助于抗癌CMI作用的Th1细胞和有利于抗体介导免疫的Th2细胞。术后Th2增殖增加，将Th1/Th2平衡从Th1占优势的CMI表型转变为Th2优势以保护癌细胞免受免疫攻击。
中性粒细胞曾被认为是相对被动的参与者，但越来越多的证据表面中性粒细胞在致癌作用中具有复杂而关键的作用。循环中性粒细胞计数通常因术后炎症状态而增加，导致中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）增加。在某些癌症中，NLR升高与较差的存活率相关——但这是否反映了因果关系或仅仅是相关性尚不清楚。循环中性粒细胞可以迁移至肿瘤微环境内并采用抗肿瘤或促肿瘤表型，分别称为N1和N2。N1中性粒细胞吞噬细胞，而N2中性粒细胞以多种方式促进癌症，包括通过表达VEGF或MMP-9重塑基质。中性粒细胞还可以形成凝聚的染色质-胞外陷阱（NETs）的网状结构。这一过程（称为NETosis）与肿瘤形成相关，NETosis血清标志物升高与某些癌症的预后较差以及转移性结直肠癌的术后结局较差相关。NETs如何促进转移尚不清楚-NETs可以隔离CTCs而不杀死它们，促进其阻滞并可能保护它们免受细胞毒性免疫细胞的影响。
利多卡因抗肿瘤作用的试验证据
多年来，研究人员以及认识到利多卡因体外抑制癌症生物学的能力。四年前，研究人员发现利多卡因增强了化疗药物对癌细胞的细胞毒性作用，并提出了包括DNA损伤修复的抑制在内的多种作用机制。迄今为止，实验室研究积累了的证据表面利多卡因具有通过癌细胞内多种生物途径或成分发挥的抗肿瘤作用，而不仅仅是通过电压门控钠通道。除了对癌细胞的直接作用外，利多卡因还具有抗炎特性，可以调节应激反应的促癌作用并保护或增强免疫细胞功能。尽管体外研究对于建立生物学合理性很有意义，但其研究结果并不能直接转移至体内环境中。实验室研究经常使用人体毒性浓度，这限制了其结果的临床适用性。此外，宿主癌症存在于细胞、机制和细胞因子复杂的相互关系中，这是不可能在体外复制的。历史上很少研究利多卡因对体内癌症的影响。然而，最近几次的动物研究结果主要支持了利多卡因在体外研究中的有利影响。
对癌细胞生物学的影响
对Bax/Bak/Bcl-2和细胞凋亡的影响
受损或癌前细胞是否经历程序性细胞凋亡取决于细胞内促凋亡介质和抗凋亡介质之间的平衡。促凋亡蛋白Bax和Bak诱导线粒体释放细胞色素c和其它凋亡调节因子。这些反过来激活半胱天冬酶（蛋白水解酶），其降解细胞成分，导致巨噬细胞分裂和吞噬细胞。对抗Bax和Bak的是蛋白质Bcl-2，发挥抗细胞凋亡作用，有利于细胞存活。这些途径的异常调节与致癌作用相关。众多研究已显示利多卡因在体外诱导多种癌细胞系凋亡。Ye等人观察到利多卡因抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭以及促进细胞凋亡——这一发现与Bcl-2的表达降低和Bax表达增加相关。在肺癌细胞中也检测到类似的利多卡因诱导的Bax/Bcl-2比值改变以促进细胞凋亡。探究骨肉瘤、甲状腺癌和肝癌细胞的研究发现利多卡因相关凋亡不仅由Bax/Bcl-2比值改变也伴随着半胱天冬酶的活化。
对EGFR和MAPK通路的影响
表皮生长因子受体（EGFR）是一种广泛存在的跨膜受体，可被许多细胞外配体激活，包括有丝分裂原EGF和TGF-α。配体的结合会激活复杂的下游信号级联反应，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）系统，例如细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和p38通路。这诱发和促进DNA转录导致细胞增殖、迁移和血管生成的过程。MAPK通路也在细胞凋亡中发挥作用，其中高度复杂的MAPK信号可能具有促凋亡或抗凋亡作用，具体取决于所涉及的细胞类型和刺激。有缺陷的EGFR信号在致癌作用中其主要作用，许多肿瘤疗法专门针对这种信号级联。研究人员发现，利多卡因在体外治疗的肺癌细胞中增加了miR-539（一种EGFR抑制因子）的表达，导致EGFR抑制并降低了生存能力、迁移和侵袭以及细胞凋亡。为了证实这些发现，当miR-539沉默时，利多卡因的抗肿瘤作用减弱。在探究利多卡因抑制结直肠癌细胞增殖和增强细胞凋亡的机制时，发现另一种基于miRNA的EGFR效应。在这种情况下，miR-520a-3p直接靶向作用于EGFR，利多卡因增强了其表达（尽管在500-100μM）。在视网膜母细胞瘤中也发现了类似的利多卡因诱导的miR-520a-3p/EGFR关系改变，导致抗肿瘤作用。
在多项体外实验中，已假设p28和ERK1/2通路的改变是利多卡因的潜在抗癌作用。在一项研究中，注意到利多卡因在胃癌细胞中诱导p38磷酸化，同时增加细胞凋亡并减少增殖、迁移和侵袭——作者假设利多卡因激活的p38-MAPK信号转导是潜在机制。当用利多卡因处理HCC细胞时，其他组检测到的p38和ERK1/2通路的失活以及半胱天冬酶3的激活和Bcl-2/BAX比率的改变；此外，暴露细胞的活力降低，细胞凋亡增加。在检查胃癌、甲状腺癌和黑色素瘤细胞的实验中发现了将利多卡因的抗癌作用与改变的ERK信号联系起来的进一步证据。
对NF-κB的影响
NF-κB是一种蛋白质转录因子，调节组织损伤时发生的许多细胞过程，包括免疫反应、炎症、血管生成和细胞凋亡，此外还在癌症发展过程中发挥关键作用。细胞应激信号（如TNF-α受体结合）通过中间步骤与NF-κB复合物易位进入细胞核相关联，从而激活或抑制约数百个靶基因的转录。由此产生的细胞反应的确切性质取决于复杂的、特定于环境的因素，包括细胞类型、细胞健康和刺激的性质。除了NF-κB通路与涉及转录因子、miRNA和细胞因子等的不同信号通路之间存在多点串扰。
利多卡因对NF-κB信号的改变已在多种癌症类型转换得到证实。Sui等人检测到利多卡因对胃癌细胞的抑制作用，这一发现归因于miR-145的上调导致NF-κB和MEK/ERK通路的失活。miR-145已被假设为一种潜在的胃癌抑制因子，事实上Sui证明用miR-145抑制剂转染可以逆转利多卡因对癌细胞以及NF-κB和MEK/ERK通路的抗肿瘤作用。利多卡因也已在体内（在败血症和无菌炎症的动物模型中）显示出抑制炎症介质高迁移率族框1（HMGB1）的表达，从而抑制NF-κB的激活。这些发现得到了随机对照试验的支持，该试验将接受根治性子宫切除术的患者分配至利多卡因组或安慰剂组，并发现利多卡因降低了血清HMGB1并抑制了外周单核细胞的表达。在免疫细胞中也检测到有益的利多卡因相关NF-κB变化。Lahat等人发现利多卡因在体外减少了T细胞中的核NF-κB，抑制T细胞增殖及其产生的促炎细胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ。
Wnt/β-连环蛋白通路的抑制
Wnt通路是复杂的信号系统，可指导影响器官发展的细胞过程，包括细胞命运决定、运动和肝细胞更新等。Β-连环蛋白是“经典”或Wnt/β-连环蛋白通路的重要组成部分，并充当这种决定细胞增殖信号机制的传感器。Wnt通路的失调与包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤相关。称为腺瘤性结肠息肉病（APC，一种抑癌基因）的蛋白质有助于形成β-连环蛋白破坏复合物，该复合物降解β-连环蛋白，导致Wnt/β-连环蛋白信号减少，从而抑制细胞增殖和迁移。最近的试验证据表明，在体外观察到的利多卡因抗肿瘤特性可能与Wnt/β-连环蛋白信号通路的影响相关。一项研究发现，当应用于HCC细胞时，利多卡因使β-连环蛋白抑制剂APC的mRNA增加了十倍，这一发现与细胞活力和增殖降低相关。在另外两项分别检查胃癌和白血病细胞的体外研究中，利多卡因抑制了Wnt/β-连环蛋白活性。据我们所知，利多卡因对该通路的影响尚未在动物模型中进行检验。
瞬时受体电位通道的抑制
瞬时受体电位（TRP）通道是一个广泛表达的膜离子通道大家族，在细胞生长、存活和增殖中发挥作用。几个TRP家族成员（包括TRPV1、TRPV6和TRPM7）与肿瘤发生相关，并且在某些癌症中，TRP表达增加与肿瘤分级和患者存活率呈负相关。利多卡因能抑制TRPM7通道电流并在体外环境中抑制TRPM7与神经胶质瘤和乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。类似的，利多卡因降低了TRPV6阳性乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌细胞中的TRPV6表达、迁移和侵袭。利多卡因还增加了胶质瘤细胞的凋亡，这种效应归因于TRPV1基因的激活。
对Src信号的影响
Src是一种广泛存在于人体细胞中的非受体酪氨酸激酶蛋白，其编码基因是第一个被鉴定的原癌基因。Src被各种刺激激活，例如TNF-α与其受体结合；活化的Src磷酸化一系列靶标，包括膜蛋白caveolin-1。Src激活导致内皮屏障功能降低并促进细胞存活、增殖、迁移、侵袭和血管生成。可以预见的是，活化的Src是一种强烈的致癌启动子和驱动包括结肠癌、前列腺癌和乳腺癌在内的多种癌症。活化的Src诱导酶MMP-2和MMP-9的表达，其降解基底膜从而促进肿瘤细胞迁移和侵袭。已经在体内和体外研究了利多卡因对Src和相关信号产物的影响。Piegeler等人在肺腺癌和肺内皮细胞的体外研究表明利多卡因在两种细胞中不仅抑制TNF-α诱导的Src激活，也减少了癌症细胞迁移和血管内皮细胞的通透性以及中性粒细胞粘附。在随后的一项研究表明利多卡因抑制肺腺癌细胞中TNF-α诱导的Src依赖性信号传导导致MMP-9表达降低和癌细胞侵袭减少。尽管利多卡因对Src的抑制在体外研究中被证明具有抗肿瘤作用，但这种作用尚未在体内得到证实。通过在利多卡因旁引入Src抑制剂以检查对Src的影响是否支持了乳腺癌手术小鼠模型中利多卡因相关的肺转移抑制。尽管利多卡因治疗的动物术后血清MMP-2降低，但结果无法证实Src依赖性机制。
对炎症细胞因子产生的影响
利多卡因被证明具有抗炎特性，但难以证明的是抑制炎症的机制以及由此产生的临床意义（如果有的话）。多项研究的体外证据表明，利多卡因可抑制白细胞释放白三烯、组胺和IL-1α。利多卡因还可以抑制中性粒细胞对某些炎症触发物的“启动”或增强效应，从而降低细胞因子的表达。此外，利多卡因在试验中可以抑制组织损伤区域内的免疫细胞粘附、迁移和增殖。这可能是由于利多卡因对内皮的保护作用，防止炎症介质诱导的损伤从而保持内皮屏障的完整性。从概念上讲，围术期利多卡因可以抑制免疫细胞浸润至转移前的生态位，并防止这些细胞将促炎性细胞因子释放至新生的肿瘤微环境中从而降低未来转移发展的风险。
许多小型RCTs研究了静脉输注利多卡因对术后细胞因子表达的影响。Ortiz等人在接受腹腔镜胆囊切除术患者（n=44）中静脉注射利多卡因（诱导时1.5 mg/kg推注，然后以3 mg/kg/h直至术后1小时）或静脉注射生理盐水作为安慰剂。在术后24h，与安慰剂组相比，静脉注射利多卡因组的血清促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ）水平显著降低，抗炎细胞因子IL-10表明具有整体抗炎作用。其他5项RCTs检测到利多卡因对腹部手术后血清细胞因子浓度具有抑制作用，其中IL-6的表达最为一致；未评估对临床癌症结局的影响。
并非所有的RCTs都证明了与利多卡因相关的抗炎作用。在乳房手术、脊柱手术和子宫切除术患者的类似研究发现，利多卡因治疗组的术后血清细胞因子没有差异。在这些试验中观察到的可变结局背后可能有多种原因。RCTs中纳入的病例数很少，并且大多数将临床结局（例如疼痛）作为主要结局而不是细胞因子变化。显著的异质性不仅存在于给药的剂量和持续时间，而且存在于测量细胞因子的时间点。值得注意的是，所有报告利多卡因相关细胞因子减少的RCTs都在腹部手术中进行，事实上，利多卡因在镇痛、加速肠道功能恢复和减少住院时间方面的临床益处在该队列中最为明显。
对血管生成的影响
鉴于炎症反应和血管生成通常密不可分，因此很难通过试验将血管生成途径与炎症反应途径分离。缺氧和炎症激活的细胞内信号通路之间存在显著重叠——缺氧诱导因子（HIF）以与炎症刺激相同的方式增加NF-κB的转录，导致炎症介质产生增加以及表达促血管生成VEGF。很少在实验室或临床前试验中研究利多卡因对HIF或VEGF的影响。Gao等人在内皮细胞体外研究中发现VEGF刺激的细胞迁移和增殖受到利多卡因（50μM）的抑制，在100μM时抑制VEGF/VEGF受体2信号转导。使用小鼠黑色素瘤模型，发现腹腔内利多卡因治疗导致肿瘤更小，血管形成减少。另外，Suzuki等人检测到类似的利多卡因相关的体外内皮细胞抗血管生成作用，尽管浓度较低（4-44μM），并注意到对VEGF/VEGF受体2的类似抑制。相比之下，Nishi等人的研究显示利多卡因（最低浓度30μM）不影响缺氧诱导的HIF激活或改变缺氧诱导基因的表达。尽管麻醉技术的选择可以改变某些癌症患者的术后血清VEGF，但任何此类变化的临床意义尚不清楚，并且尚未证实对癌症结局的明确影响。只有一项RCT研究了静脉用利多卡因对血清VEGF的影响（虽然不是主要结局）：乳腺癌手术患者（n=120）随机接受使用丙泊酚或七氟烷进行麻醉，有或没有静脉输注利多卡因-术后血清VEGF浓度不受任何治疗的影响。
对免疫细胞的影响
一些麻醉药物和镇痛药物改变免疫细胞数量和功能的能力得到实验室证据的支持，但对患者结局影响的确切临床证据尚未得到证实。同样，积累的试验证据表明，利多卡因可以调节免疫系统的各种细胞成分。由于免疫功能和炎症密切相关，这种作用可能是由于利多卡因的抗炎特性造成的。或者可能是由于利多卡因对免疫细胞的直接作用，或间接通过对SNS或HPA轴活动的影响，或这些作用的组合。在一项试验中，静脉输注利多卡因降低了剖宫产产妇的循环皮质醇水平，而在另一项试验中，胆囊切除术患者的术后尿儿茶酚胺水平降低。相反，在结肠切除术或子宫切除术患者的皮质醇和/或儿茶酚胺水平的研究中未观察到这种影响。基于这一公认的少量证据，不能令人信服的将SNS/HPA轴抑制确定为利多卡因影响免疫细胞的主要途径。
体外用利多卡因处理的树突状细胞和巨噬细胞表达的炎症细胞因子量减少，这是一种潜在有益的抗炎和抗癌作用。相反，在体外和小鼠模型中都检测到利多卡因相关的Th1分化抑制，这是一种潜在的有害作用，因为Th1细胞有助于细胞介导的免疫（CMI）。临床上可达到的利多卡因浓度也可能通过增强NK细胞的细胞毒性作用是VMI受益-利多卡因处理（0.01-50μM）促进了体外NK细胞对白血病细胞的细胞毒性，这种实验结果归因于增强的裂解颗粒释放。在一项研究中发现了类似的NK细胞毒性增强，该研究从健康供体和癌症患者（术前和术后）中分离出NK细胞-用利多卡因处理的NK细胞对癌细胞具有更大的细胞毒性作用。
一项小型RCT将30例接受根治性子宫切除术的患者随机分配至静脉输注利多卡因（1.5 mg/kg推注，术中以1.5 mg/kg/h持续输注）或生理盐水。利多卡因治疗保留了术后淋巴细胞增殖并抑制了细胞凋亡。另一项RCT再次涉及子宫切除术患者（n=65），将受试者随机分配至静脉输注利多卡因组（2 mg/kg推注，术中以2 mg/kg/h持续输注）。再次检测到免疫保护作用-除了抑制IL-6和IL-Ira的表达外，利多卡因还减弱了对淋巴细胞增殖反应的抑制。并非所有临床研究都证明了有益的免疫作用-静脉输注利多卡因（1 mg/kg推注）对带状疱疹相关疼痛患者没有影响NK细胞数量或活性。
利多卡因在体外抑制嗜中性粒细胞粘附和迁移，假设的机制包括作用于整合素成员CD11b-CD18或Nav1.3电压门控钠通道。多项动物和人类研究也证实了利多卡因对中性粒细胞的影响。一项体内研究发现，利多卡因（在小鼠腹膜炎模型中腹膜内给药）抑制中性粒细胞凋亡和巨噬细胞清除，并延迟炎症反应的消退和恢复正常体内平衡。静脉用利多卡因还能抑制腹膜炎和心肌缺血动物模型中的白细胞积聚。临床证据有限——Berger等人进行的一项RCT显示向脓毒症患者静脉注射利多卡因减少了趋化因子诱导的中性粒细胞通过内皮细胞的粘附和迁移而不影响粘附分子的表达。
长期以来，一直认为利多卡因会影响中性粒细胞吞噬功能，尽管积累的证据似乎对功能是否增强或受损存在矛盾。Kawasaki等人在体外环境中使用利多卡因（超过临床400μM）处理人类中性粒细胞时发现呼吸爆发和吞噬能力受损。在从新生儿脐带血中分离并在体外使用高浓度利多卡因（4μM）处理的中性粒细胞中也报告了对呼吸爆发的类似影响，而低浓度（2μM）似乎会增加活性氧的产生。一项接受利多卡因治疗的患者中提取的中性粒细胞的临床研究发现，与未接受利多卡因治疗的患者相比，超氧阴离子释放显著减少。与这一发现相反，一项研究在麻醉诱导时注射利多卡因（1.5 mg/kg）的临床试验发现，与接受生理盐水的对照组患者的中性粒细胞相比，利多卡因实际上保留了中性粒细胞呼吸爆发。
麻醉技术的选择可以调节术后中性粒细胞与淋巴细胞的比率（NLR），但是尚未证实对临床结局的显著影响。一项小型RCT的证据也表明，利多卡因对乳腺癌手术后的NLR有益，尽管同样没有评估临床结局。鉴于NETosis现象的发现相对较新，较少在癌症手术的背景下进行研究。然而，一项RCT发现静脉输注利多卡因降低了乳腺癌术后NETosis的血清生物标志物。
癌症结局的临床前研究
尽管迄今为止进行的临床前研究远少于实验室研究，但许多动物研究已经确定了利多卡因对体内癌症发展和结局的有益影响。
Chamaraux-Tran等在免疫缺陷小鼠腹膜内注射人乳腺癌细胞，随机将动物分为每周腹腔内利多卡因组或生理盐水组，证明利多卡因组存活率显著提高并减少了肿瘤生长。同样，在膀胱癌小鼠模型中，与丝裂霉素C一起膀胱内给药时，利多卡因治疗被证明可以减小肿瘤大小并提高存活率。在黑色素瘤和肝细胞癌小鼠模型中腹腔注射利多卡因也能减少肿瘤大小。我们之前建立了一个同基因小鼠肺癌模型来模拟麻醉和守护对术后转移进展的影响。在该模型中，切除原发性乳腺癌期间接受静脉输注利多卡因和七氟烷麻醉的动物在术后两周检测到肺转移的减少。
癌症结局的临床研究
回顾性分析的报告表明，乳腺癌和前列腺癌手术中区域麻醉技术可降低癌症复发率，因此越来越关注于确定哪种麻醉技术（如果确定存在益处）在术后提供最为显著的结局益处。从实验室和回顾性临床研究中积累的证据表明，与挥发性麻醉药物和阿片类药物相比，静脉麻醉（基于丙泊酚）和区域麻醉在对癌症结局的影响方面可能有益。然后，第一项研究该主题的大型RCT将乳腺癌手术患者随机分配组丙泊酚-区域麻醉组与挥发性麻醉药物-阿片类药物组，发现两组之间的肿瘤复发率没有差异。鉴于不同恶性肿瘤之间存在巨大的生物学异质性，很难确定这些发现如何适用于其他癌症手术类型，例如结直肠癌手术。目前正在进行的其他试验，评估麻醉技术和一系列不同癌症类型的癌症结局，将在某种程度上解决这种不确定性。
尽管许多研究已经探究了静脉输注利多卡因对炎症、血管生成和免疫功能的生化或血液学标志物的影响，但迄今为止只有一项研究报告了临床结局。Zhang等人在最近对2239例接受胰腺癌切除术的患者进行的回顾性研究中发现，围术期接受静脉输注利多卡因（1.5 mg/kg推注，随后以2 mg/kg/h泵注）的患者在1年和3年（68.0% vs 62.6%，P＜0.001；34.1% vs 27.2%，P=0.011）整体生存率存在显著差异，尽管无病生存率未受影响。
未来的RCT-确定静脉用利多卡因对癌症结局的影响
围术期静脉用利多卡因是否对术后癌症结局有无影响的问题只能通过适当的RCT来回答。从未完成过此种试验，考虑到费用、患者数量和所需的随访时间，这是可以理解的。然而，这个问题将通过与癌症相关的挥发性麻醉药物和围术期结局试验（VAPOR-C，NCT04316013）来解决，该试验计划于2025年完成。VAPOR-C将招募5736名结直肠癌和肺癌患者，在一项2×2析因研究中，将患者随机分配至七氟烷麻醉或丙泊酚麻醉，接受利多卡因输注（1.5 mg/kg推注，然后以2 mg/kg/h持续4h后改为1.5 mg/kg/h）或生理盐水。主要结局指标将是无病生存了，总生存率作为次要结局。
ALLEGRO RCT（ISRCTN52352431）目前正在进行中，旨在招募562例患者，研究结直肠癌手术期间静脉输注利多卡因（1.5 mg/kg推注后以1.5 mg/kg/h持续输注6或12h）对术后肠道功能的影响。癌症结局也将在入组后10年内进行研究，尽管这是三级终点，可能效用不足，但可能是有用的补充。其他小型试验正在检查围术期静脉输注利多卡因在结直肠手术（NCT02786329）和胰腺手术（NCT02786329）中的癌症结局。
许可和安全性问题
鉴于潜在风险和尚未确定的益处，静脉输注利多卡因的适用性最近受到质疑。利多卡因仍然没有被许可用于镇痛目的的静脉注射，尽管许多常规用于麻醉的药物同样以“标签外”方式使用。在仔细给药和持续监测时，产生毒性反应的可能性似乎非常小，一个医疗中心报告了2200多例围术期静脉输注利多卡因治疗的患者，未报告不良反应。尽管如此，仍然不能完全排除潜在的毒性反应，因此在开始给药之前，医生应为每位患者衡量静脉用利多卡因的潜在风险和益处。最近公布的剂量指南可能有助于确保安全实践，在已知会增强毒性的情况下相应的减少剂量（或避免使用）。此外，正如最近所提出的，在静脉用利多卡因时采用相关监测和治疗指南是谨慎的，所有相关人员都应强制培训。或许，正如最近Pandit和McGuire所建议的，静脉输注利多卡因目前最好仅限于在严格的安全条件下参与临床试验（包括VAPOR-C）的受试者，并且使用结果有助于建立临床益处的明确证据。
结论
癌症患者围术期越来越多的被认为是一个可能会影响未来恶性进展或好或坏的时期。癌症进展似乎取决于促肿瘤和抗肿瘤的体液和细胞作用之间的的发展。手术释放的循环肿瘤细胞在正常情况下会被免疫监视系统根除，但可能会在远隔器官的转移前微环境中种植，其存活受到手术损伤产生的病理生理作用的促进，或预先建立的微转移沉积物可以通过相同的过程从肿瘤微环境休眠中唤醒。在这个关键时期进行的任何干预都可以重新平衡这些系统以有利于宿主生存，这对改善患者预后具有显著益处。试验表明，利多卡因可能会影响多种生物途径从而起到抗炎、免疫细胞调节剂和/或癌细胞的直接抑制剂的作用。围术期静脉输注利多卡因除了具有潜在的镇痛特性外，还可以作为一种简单、廉价且有效的化疗药物。只有来自充分有力、随机、对照临床试验的证据才能证实利多卡因在改善癌症结局方面的功效——计划中的VAPOR-C试验应该在某种程度上确定这一点。
（Wall TP,Buggy DJ.Perioperative Intravenous Lidocaine and Metastatic Cancer Recurrence-A Narrative Review.Front Oncol.2021 Aug 2;11:688896. doi: 10.3389/fonc.2021.688896.）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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