嘉兴市第二医院麻醉科 译审
介绍
围术期神经认知障碍是接受麻醉和手术的老年患者最常见的并发症。与术后认知障碍的研究诊断不同，围术期神经认知障碍是以患者为中心的结局，包括症状和功能的影响。围术期神经认知障碍包括：术前轻度和重度神经认知障碍；术后谵妄；神经认知延迟恢复至30天；术后轻度和重度神经认知障碍达12个月或以上。神经认知障碍、谵妄和术后神经认知障碍与长期认知和功能下降、并发症发生率和死亡率增加，独立性降低和痴呆风险增加相关。这些结局带来了巨大的经济和社会负担。
围术期神经认知障碍是常见的，接受手术和麻醉的老年患者中发生率高达65%。重要的是，随着人口老龄化和手术患者的增多，将会有越来越多老年患者暴露于神经认知并发症的风险之中。事实上，尽管＞65岁的老年人约占美国人口的16.5%，但据估计，53%的全身麻醉患者处于此年龄段。
尽管有大量的文献调查不良的神经认知结局，但在定义和标准上仍存在显著的异质性。因此，我们不能确定认知障碍的真实发生率，尽管关于谵妄的数据更具体一些。我们也不能确定有多少观察到的神经认知障碍发生，除了其他未被注意到的持续临床衰退。
这篇综述将考虑围术期神经认知障碍对患者的临床和实际意义，以及识别高危个体和评估可改变因素的可能途径。它将集中于围术期神经认知障碍，只讨论直接相关的谵妄，因为谵妄是一个重大问题，并在本期Anaesthesia的另一篇综述中讨论。我们将考虑最近的命名建议，并讨论围术期神经认知障碍对患者的影响，以及这如何影响我们应该告诉患者和家属的内容。2021年7月，我们使用PubMed和Medline对这些文献进行了电子检索。检索术语包括术后认知障碍、下降、损伤、缺陷、改变、心脏手术、非心脏手术、围术期神经认知障碍。虽然我们没有包括一个时间限制，但我们只包括了2010年之前我们认为具有开创性的文献以便重点关注该领域的最新发展。
术语
根据个案报道，Simpson在1961年的一项精心设计的研究，使用与社区痴呆症相似的标准，调查了麻醉和手术后痴呆症的发生率。认知和功能满足痴呆症诊断下降的分类标准包括主要作者术前和术后在患者家中进行的体力活动、心智能力、个性和个体特征的评估。作者发现，暴露于手术和麻醉与痴呆症的进展之间没有联系。麻醉和手术是否会导致认知改变的问题在20世纪80年代重新出现，研究人员主要集中在心脏手术患者中。Murkin等人于1995年发表了第一篇关于认知变化评估的共识文件。集中在基本的客观神经心理评估上，这应该构成调查与麻醉和手术相关的认知变化的研究的一部分。这导致了术语“术后认知障碍”被广泛应用于描述在术后期间观察到的任何客观的认知变化。任何认知能力下降对个人进行正常日常活动的能力的影响都没有被考虑在内，也没有对个人对记忆或思维的主观抱怨进行任何评估。因此，术语“术后认知障碍”代表了一个新的研究结构，并从老年医学、神经病学和精神病学的临床定义和术语的重大转变。尽管持续的个案和零星的病例报告，麻醉和手术后认知能力显著下降，但术后认知障碍实际反映的临床症状尚不清楚，至今仍未解决。
定义术后认知障碍的一个关键问题是确定有意义的认知功能下降的阈值。研究人员使用了各种神经心理评估，从5分钟的筛选工具，如小型精神状态检查，到完成60min或更多的大量神经心理测试。定义从小型精神状态检查的单点下降到可靠变化指数的复杂计算，一些比较了手术患者从基线的变化，一些比较对照组，另一些依赖于规范数据。测量、定义和标准的巨大差异导致了不同研究之间认知障碍发生率的显著差异使得非异质性的系统回顾和荟萃分析几乎不可能。
认识到定义和测试不一致的局限性，成立了国际命名共识工作组，并发布了修订后的定义。这些使得与围术期（之前称为“术后认知障碍”或“POCD”）相关的认知障碍和下降（包括POCD）可以根据DSM-定义的神经认知障碍或轻度认知障碍和痴呆症进行解释和诊断。重要的是，在修改命名法时，以前只被确定为研究结构的围术期神经认知障碍现在有了直接的临床意义，使它们能够在个人的整体医疗保健中被考虑。此外，由于神经认知障碍在老年社区很常见，麻醉和手术后的术语现在与社区环境中使用的术语一致。
可能机制
尽管发表了大量可能的机制模型，围术期神经认知障碍的病理生理学仍然难以捉摸。临床前的工作已经将注意力集中在阿尔茨海默症病理生理学与麻醉和手术相关联系的可能性上，但这并没有很好地应用于人体。在动物模型中，也很难解释什么等同于围术期神经认知障碍。在下一节中，我们将讨论当前研究指向的最可能的病理生理学。围术期神经认知障碍最重要的病理生理学包括神经炎症、揭示基础神经退行性疾病和血管疾病。围术期并发症与炎症、长期死亡率、残疾和认知障碍相关支持了这一点。其他或其他机制可能包括神经血管事件，如隐性脑卒中。
神经退行性病变
包括体外和动物模型在内的临床前研究对我们理解围术期神经认知障碍可能的病理生理机制做出了重要贡献。特别是哺乳动物（啮齿动物）模型已经提高了我们对潜在生物标志物的理解以了解可能的机制。虽然有很多啮齿动物研究调查麻醉药物对幼年动物的神经毒性，但这篇综述将集中在老年和转基因动物研究，研究麻醉和手术对围术期神经认知障碍样疾病模型的影响。围手术期神经认知障碍动物模型的初步突破是证明挥发性麻醉剂与阿尔茨海默症的标志性病理生理学：淀粉样变和tau蛋白病相关。动物研究表明，仅使用麻醉对行为结果的影响不大，但显著的组织病理学和生化证据表明，手术诱导的神经炎症与行为下降更为相关。神经炎症被认为与围术期神经认知障碍密切相关，特别是与年龄增长、合并症和遗传等脆弱性因素相结合。不幸的是，与临床研究类似，临床前研究受到研究设计和术语不一致的阻碍。
炎症反应
手术与显著的全身炎症反应相关，尽管不同标记物之间的确切时间顺序不同，仍有待阐明。有看似合理的证据表明外周炎症导致神经炎症，特别是在易感个体中，而这种炎症是触发一系列神经认知变化的关键因素。衰老的生理过程增加了促炎标志物的水平，部分与抑制炎症能力的降低有关，这一过程被称为“神经炎症”或“免疫衰老和炎症”（图1）。这也与年龄相关的神经退行性疾病有关，如帕金森病和阿尔茨海默症。
老年患者的低度慢性炎症增加了老年大脑对外部损伤的脆弱性。由于小胶质细胞不断启动对急性炎症的不良反应，如感染、重大疾病或麻醉和手术可能会被夸大。因此，在脑部病变中全身性炎症会导致夸大的炎症反应，从而导致神经退行性变的增加。Danielson等人最近的研究显示了整个连续收集的脑脊液炎症性生物标志物的时间过程，在3个月时出现认知能力下降的患者与没有出现围术期下降的患者有所不同。在的同一时间点采集的血液样本中没有观察到类似的模式。
神经元损伤
神经元损伤标志物已经在一些神经退行性疾病中被观察到，包括多发性硬化症和阿尔茨海默症，并被认为代表了神经炎症的下游效应和潜在的退行性疾病。神经原纤维素和tau蛋白在急性神经元损伤，包括急性脑损伤、脑震荡以及急性缺血，其中神经原纤维素的增加程度与损伤的严重程度和随后的不良临床结局相关。这类似于心肌梗死后肌钙蛋白的释放，这与心肌细胞的损伤程度相关。
血神经原纤维素水平反映轴突损伤，并与几种神经病理学有关。这些疾病包括创伤性脑损伤、核上麻痹、HIV和多发性硬化症。
Tau蛋白属于微管相关蛋白家族。主要在神经元中表达，在微管蛋白单体组装成微管中发挥重要作用，构成神经元微管网络。微管参与维持细胞形状用于引导轴突运输。Tau蛋白是阿尔茨海默症和许多被称为“Tau病变”的神经元内和神经胶质纤维病变的主要成分。从可溶性和单体到过度磷酸化、不可溶性和丝状tau蛋白的途径是许多tau蛋白病的中心。Plabel等人表明麻醉诱导的低体温可导致小鼠模型tau过度磷酸化，LeFreche等人最近的研究结果表明暴露于七氟烷后，大脑中磷酸化的tau蛋白立即增加。
脆弱
脆弱反映个人从压力事件中恢复的能力降低，增加了不良结局的风险。有两种主要的脆弱范式：由Fried等人提出的脆弱表型模型和累积缺陷模型。
脆弱发生在高达37%的社区老年人中，并被越来越多地用作老年人中压力事件（如麻醉和手术）后不良结局的预测因子。脆弱患病率随年龄呈指数级增长，10%的＜65岁的社区居民为脆弱，＞85岁的为50%。尽管年龄和脆弱之间有很强的联系，但脆弱本身比实际年龄更能预测不良结局。脆弱与不良术后结局相关，包括30天内死亡率、住院时间、谵妄和风险机构化的增加。最近的研究表明，术前脆弱与术后3个月和12个月认知能力下降发生率的增加有关。除了认知能力下降外，脆弱还与择期非心脏手术后功能较差相关。Mclsaac等人最近的研究显示29%的脆弱患者在大型择期手术后90天内死亡、再入院或新的残疾。值得注意的是，脆弱不仅影响大型手术预后，而且使术后不良结局低风险患者的风险增加。
患者影响
最近的一篇社论报道指出，澳大利亚65%接受全身麻醉的患者在接受手术后“害怕”或“非常害怕”永久性的认知缺陷。鉴于围术期神经认知障碍的高发病率，这并不奇怪。有趣的是，调查组都很年轻，不代表围术期神经认知障碍高危人群，这表明高危、脆弱的老年人关注率可能更高，特别是那些已经经历认知或功能下降的人群。
对术后神经认知障碍的研究表明，在非心脏和心脏手术后3个月或12个月，术后神经认知障碍患者死亡和痴呆的风险增加，重返工作岗位减少，对社会保障的依赖增加。在心脏手术后12个月发生神经认知障碍的患者中，心脏手术后7.5年的痴呆患病率也显著更高。
在Krause等人的纵向随访研究中，与未接受手术的患者相比，严重认知能力下降的风险增加了一倍。
谵妄导致长期不良结局，在本期Anaesthesia的其他文章进一步强调谵妄的重要性，包括对认知和非认知结局的负面影响，包括死亡率。
预防/识别高危患者
非药物性干预措施
柳叶刀痴呆症委员会提倡预防是目前唯一可获得的用以减少谵妄和痴呆的干预措施。在委员会的预防、干预和治疗框架内，确定了预防痴呆症的10个关键信息，包括与围术期相关可改变的危险因素，包括与认知能力下降密切相关的心血管疾病危险因素的管理。
现在已经确定的是术后神经认知障碍更常见，这表明谵妄可能是预防方案的有效目标。例如，多学科第六次围术期质量倡议（POQI-6）共识会议建议采用多组分干预措施来预防谵妄，作为减少长期围术期神经认知障碍和其他不良结局的一种方法。
据估计，预防谵妄的重要性表明其对痴呆症的总体社会负担有高达11%的贡献。在老年人中，手术和麻醉导致围术期神经认知障碍的高发生率，包括高达65%的患者出现谵妄，超过20%出现新的轻度认知障碍，高达30%的患者出现痴呆症恶化。谵妄和术后神经认知障碍之间的确切联系尚不清楚，但很可能沿着这一途径的进展并不总是可预测的，而不良的中枢神经系统事件，如围术期神经认知障碍，是可避免的进一步下降的诱因。在没有对谵妄进行明确评估的情况下，许多低活动性谵妄患者在术后早期进行评估时可能被归类为术后认知障碍。
老年患者围术期神经认知障碍的高发病率，麻醉和手术作为痴呆的风险因素的重要性和实施调整干预的机会使围术期成为预防和减少痴呆症干预策略的独特情况。
由于目前还没有药物治疗的前景，其注意力已转向可改变的危险因素。已经确定了几个关键的可改变的危险因素（糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、抑郁、缺乏认知活动和缺乏体育活动），约占所有阿尔茨海默症诊断的50%。
对clinicaltrials.gov和ANZCTR网站的搜索表明，目前有两项研究正在调查一种减少谵妄的多组分干预措施。一项研究（NCT04857125）建议调查术前、术后和术后（入院期间）的优化策略，并对患者进行为期30天的随访。另一项研究（ACTRN126 19001778178）调查了广泛的干预措施，在术前2周开始并持续至术后3个月。12个月的随访将使谵妄减少与长期认知和功能衰退与痴呆之间的任何联系得到明确的评估。最近的《柳叶刀》杂志的报告强调了与老年痴呆症风险降低相关的几个因素，这些因素反映了这些试验所针对的康复策略，包括优化策略、改善合并症管理、药物管理和运动。
生物标记物
Casey等人最近的研究表明神经元损伤和炎症是谵妄发展的关键致病步骤。围术期测量显示血脑屏障破坏是谵妄的重要致病因素。支持这一假设的其他间接证据来自血浆生物标志物的积累。
进一步研究炎症和神经元损伤的生物标志物（见上述炎症和神经元损伤部分）将有助于病理生理学和算法允许早期识别高危患者和实施适当的策略来防止长期认知和功能下降、增加残疾、增加制度化、发病率和死亡率。此外，在整个围术期中连续取样是必要的，因为我们已经证明了不同生物标志物峰值轨迹的可变性。
处理后脑电图
各种形式的处理后脑电图（pEEG），如双谱指数（BIS）监测仪、Sedline和熵指数在麻醉实践中常规用作“麻醉深度”监测仪。许多研究已经调查了与常规麻醉护理或使用呼气末挥发性麻醉剂浓度相比，BIS指导下的麻醉是否与谵妄风险降低有关。这些调查的基本原理是，采用BIS指导可减少麻醉药物暴露，“较浅”的麻醉减少了谵妄发生率。使用BIS监测仪作为麻醉深度测量指标的小型研究表明，谵妄和低BIS值或爆发抑制之间存在关联。最近，Wildes等人的脑电图麻醉指导缓解老年综合征（ENGAGES）试验。研究在手术麻醉期间尽量减少麻醉和脑电图抑制以减少谵妄。与预期相反，作者发现BIS引导的麻醉和常规治疗对谵妄的发生没有差异（26.0% vs 23.0%，P=0.22）。这项研究的局限性包括常规治疗的比较导致很少的麻醉剂量（0.69 vs 0.80，最低肺泡有效浓度），脑电图爆发抑制组之间的中位时间差很小（7 vs 13min），两组均为报道平均BIS水平。
BALANCED谵妄亚研究调查了接受主要非心脏手术患者的两个BIS目标（50 vs 35），结果显示随机接受轻度麻醉与深度麻醉的患者谵妄发生率显著降低（分别为19% vs 28%，P=0.03）。虽然麻醉深度的影响仍然是一个有争议的问题，但总的来说，现在有越来越多的证据表明，在接受大型非心脏手术的患者中，针对较浅水平的麻醉可以降低谵妄的风险。BALANCED谵妄亚研究也显示，使用简短的心理测试评分，BIS目标值50（较浅麻醉）的患者术后12个月认知障碍发生率较低。pEEG在其他形式围术期神经认知障碍的进一步影响，如延迟神经认知恢复或3个月或以后神经认知障碍的影响需要澄清。这是否适用于脆弱老年患者的特定亚群体还不清楚，应该成为未来工作的重点。
告知患者什么？
近年来，一些小组发布了接受麻醉和手术的老年患者的指导文件。其中包括美国脑健康协会倡议、美国退休人员协会全球脑健康理事会和患者安全运动基金。由于围术期神经认知障碍，特别是谵妄，是老年患者在麻醉和手术后最常见的并发症之一，有必要将这种风险传达给患者和护理人员。告知患者这些风险可以让他们对将要接受的手术做出知情的决定，积极参与风险降低策略，因此，如果他们出现谵妄或认知功能降低，应该做好更好的准备。
一些出版物提出了患者管理指南的需要，一些针对认知障碍筛查阴性的患者，因此被认为是功能和认知健康的，还有一些针对已经诊断为痴呆症的患者。
如果没有对围术期神经认知障碍的病理生理学有更深入的了解，以及在术前识别风险的能力，我们仍然无法了解如何最好地预防这些并发症。如上所述，有一些证据表明，多组分干预有可能减少谵妄，这也有望减少长期的认知和功能下降。如果医院没有对＞65岁的患者进行常规的术前认知筛查，我们的干预能力受到严重限制，识别没有知情同意能力的患者也受到严重限制。这个问题不太可能可以通过单一的专业来纠正，而是需要多学科的方法，包括药剂师、物理治疗师、护士、家庭、老年医师、精神病医生和初级保健医生，以改善围术期治疗。一种方法从社区的初级保健医生开始，并持续到术前、术中、术后和出院后的护理管理阶段，尽可能涉及家庭和护理人员将是最佳的。
接受麻醉和手术的老年患者有发生认知并发症的风险，向患者及其家属提供这一信息是至关重要的，以便能够作出适当的知情决策和计划。
（Evered L, Atkins K, Silbert B, Scott DA. Acute peri-operative neurocognitive disorders: a narrative review. Anaesthesia. 2022 Jan;77 Suppl 1:34-42. doi: 10.1111/anae.15613.）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
往期回顾
“醉”译献 | 加速康复途径中的术后疼痛管理
“醉”译献 | 麻醉诱导的氧化应激：静脉麻醉剂和吸入麻醉剂之间有区别吗？
“醉”译献 | GABA能系统的早期发育与新生儿麻醉的相关风险
“醉”译献 | 麻醉对肥胖妇女围手术期和围产期的影响（上）
“醉”译献 | 麻醉对肥胖妇女围手术期和围产期的影响（下）
“醉”译献 | 麻醉后监测治疗室的呼吸抑制：梅奥诊所的经验
声明
本微信公众号所刊载原创或转载内容不代表新青年麻醉论坛观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。
▼ 点击“阅读原文”查看更多精彩内容！