@马猴
亚利桑那大学
神经科学与认知科学
朋友，干了这杯缸中脑
概率在衰老面前只是一种错觉。你可以处处小心的安排自己的生活方式，躲避美食，婉拒好酒，战战兢兢的过完自己生命中的前60年，只为了降低患上某些疾病的几率。
但60岁之后，衰老就会开始“抓阄”，毫无缘由的把一些绝症强加到某些人身上，让先前那60年的努力显得好像毫无意义，这就是衰老当前最让人绝望的地方。
坏事总是会发生
特发性肺纤维化（IPF）就是这类绝症的代表，除了知道它与衰老有关，目前学界对这种越发常见的疾病的病因知之甚少[1]，一经确诊，患者基本只能边质问“为什么是我？”边接受自己命数将尽的现实。
2020年8月10日，西班牙国立癌症研究中心大名鼎鼎的Blasco小组宣布，他们发现，特发性肺纤维化的潜在发病根源或许就在端粒，而且他们顺势找到了预防这种衰老相关绝症的有效方式[2]。
本项研究与2020年8月10日刊登在科研期刊《Journal of Cell Biology》上。
端粒是位于染色体末端的一小段结构，它的作用就类似于鞋带两头的硬壳，通过磨损自己，保护内部精贵DNA免受损害。
这部分结构一但被过度损耗，除了将引发DNA损伤，还会迫使细胞进入衰老状态，引发慢性炎症，或是造成细胞凋亡，降低组织再生能力。
Blasco小组发现，端粒过短引发的这些衰老特征 [3]，正是特发性肺纤维化的根本成因。在本次实验中，研究人员放任健康的小鼠自然衰老，让它们的端粒被缓慢消耗，最终，所有端粒过短的老年小鼠，全部表现出了特发性肺纤维化的典型病理特征。
端粒过短的小鼠，表现出了典型的特发性肺纤维化特征
接下来就是令人激动的部分了。
Blasco小组再次拿出了自己看家的基因疗法，他们悄悄给一种病毒（AAV）装上了动物的端粒酶基因（Tert），对此浑然不觉的病毒就这样莫名其妙的把端粒酶基因“感染”进了小鼠的细胞中。
接着端粒酶开始在小鼠体内运转，对端粒的长度进行修复，这些端粒得到延长的小鼠，直至实验结束，都没有表现出任何特发性肺纤维化的发病征兆。
基因疗法有效预防了特发性肺纤维化的发生
参考阅读：80岁？100岁？120岁？基因疗法可能让我们活得更久或更健康
更重要的是，这些“感染”端粒酶的小鼠，体内多项衰老的关键指标也都得到了好转：
γH2A水平减弱，显示它们体内的DNA损伤大幅减少；p16标识锐减，表明小鼠体内衰老细胞数量降低；TNF、IL6、IL4和IL10等促炎因子水平显著下降，说明小鼠体内的炎症水平得到了良好的改善。
端粒得到延长的小鼠，多项衰老相关标志的到了显著的改善。
一句话总结就是，通过基因疗法延长端粒，良好的改善了小鼠的衰老状况、有效的预防了特发性肺纤维化这一衰老相关绝症的发生，而且整个实验过程中，没有表现出任何负面效果。
时光派点评
通过基于AAV的基因疗法延长端粒长度，在笔者心中简直就是科学智慧的典范。这种方式不但能使端粒酶被准确的送达至起效部位，减少脱靶问题[4]；还不会使端粒酶被过度激活，引发癌变[5]。
AAV造成的端粒酶激活效果，在几个细胞周期后就会消失，所以这种基因疗法与其说是重新激活了细胞的端粒酶，更像是悄悄给细胞装了一截新的端粒，完美的规避了重新激活端粒酶可能造成的所有负面效果。
一种技术，完美的解决了两大局限，或许延长人类端粒，真的很快就会实现。但这就引出了下一个问题，延长端粒的意义究竟是什么？
很多人都认为，解决了端粒损耗问题，就解决了衰老问题，这种观点，至少从现有的数据来看，是非常错误的。
首先，端粒缩短未必是衰老的因，而可能是衰老的果。目前所有的端粒生物学数据所得出的结论，都是端粒缩短与衰老之间存在关联性，没有任何证据指出两者之间存在因果性[6]。如此一来，延长端粒就好像染黑白发，并不会真的让我变的年轻。
其次，即使我们假设端粒就是衰老的原因，它也只会是众多致老因素中的一个。毕竟，端粒缩短只是目前已知的9种衰老标志之一，而且学术界，从来没有得出过任何暗示端粒即是造成衰老的必要充分条件的数据。
端粒也许仅仅是一种能有效反应衰老程度的标志，仅此而已。
但就像开头所讲的，可预测的、程序性的慢慢老去，并不是衰老最骇人的一面，因为它们是可干预的，讲道理的。诸如特发性肺纤维化和癌症这些只讲概率，不讲道理的衰老相关绝症，其实才是抗衰老亟需解决的重点，而现在看来，延长端粒似乎正是能够帮助我们规避这些绝症的关键。
参考文献
[1]. Martinez, F.J., H.R. Collard, A. Pardo, G. Raghu, L. Richeldi, M. Selman, J.J. Swigris, H. Taniguchi, and A.U. Wells. 2017. Idiopathic pulmonary fi- brosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 3:17074. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017 .74
[2]. Piñeiro-Hermida, Sergio et al. "Telomerase Treatment Prevents Lung Profibrotic Pathologies Associated With Physiological Aging". Journal Of Cell Biology, vol 219, no. 10, 2020. Rockefeller University Press, doi:10.1083/jcb.202002120.
[3]. López-Ot ́ın, C., M.A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, and G. Kroemer. 2013. The hallmarks of aging. Cell. 153:1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell .2013.05.039
[4]. Foust, K.D., E. Nurre, C.L. Montgomery, A. Hernandez, C.M. Chan, and B.K. Kaspar. 2009. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat. Biotechnol. 27:59–65. https://doi.org/ 10.1038/nbt.1515
[5]. Muñoz-Lorente, M.A., P. Mart ́ınez, A. Tejera, K. Whittemore, A.C. Moise ́s- Silva, F. Bosch, and M.A. Blasco. 2018. AAV9-mediated telomerase ac- tivation does not accelerate tumorigenesis in the context of oncogenic K-Ras-induced lung cancer. PLoS Genet. 14. e1007562. https://doi.org/10 .1371/journal.pgen.1007562
[6]. Sansom, Clare. "Telomeres And Telomerase: Aging And Cancer". The Biochemist, vol 37, no. 4, 2015, pp. 33-34. Portland Press Ltd., doi:10.1042/bio03704033.
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