改变时代的成就和史上最大学术丑闻


2014年1月29日,自然(Nature)期刊发布了关于STAP刺激触发性多能性获得细胞(Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency)的两篇论文,在干细胞界引起轰动。但这仅仅是接下来一系列令人瞠目结舌事件的开端。
自然是世界上最早的学术期刊之一,也是现今最具权威的学术期刊之一。在自然上发表文章,作者在其钻研的领域达到的成果和结论需要具有突出的科学重要性,而同日连发两篇论文的第一作者竟然是只有30岁的一位年轻博士。她叫小保方晴子。

(小保方晴子)
天之娇女小保方晴子1983年出生在千叶县松户市,分别于2006年及2008年从早稻田大学应用化学专业取得学士和硕士学位。毕业后打算走学术道路的小保方继续深造,转了方向攻读博士学位,期间她以访问学者身份到哈佛大学,在查尔斯维坎提(Charles Vacanti)团队进行干细胞研究(维坎提因成功在小鼠背上培育出人耳朵负有盛名)。2011年小保方成为早稻田大学生命医学专业博士,加入日本理化学研究所(RIKEN)细胞再造实验室团队,两年后刚满30岁的她被任命为细胞再造实验团队的负责人。

(自然配发的评论)
小保方的两篇文章发表同日,自然配发了题为”酸浴可以形成干细胞”的评论。小保方论文中提到的STAP就是一种类似于干细胞的万能细胞,而人工合成万能细胞,一直是众多科学家梦寐以求想要实现的。如果小保方的酸浴技术切实可行,干细胞领域的研究将进入一个全新的时代,很多顽疾绝症被根治都指日可待。
 
万能细胞
干细胞是具有自我复制能力的多潜能细胞,有发育成血液,脑,骨骼和人体各器官的潜力,有修复和替代受损伤细胞的潜力,也有刺激机体再生细胞的潜力。具有无限潜能的干细胞理论上可以治疗包括癌症在内的多种疾病,可以延缓衰老。造血干细胞移植就已广泛应用在白血病治疗中,将配型成功的健康人骨髓中的造血干细胞移植到患者体内,它们开始分裂并产生健康的血细胞,患者得以康复。
干细胞按其生存阶段可划分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞存在于三至五天大的胚胎之内,成体干细胞少量存在大多数的成人组织中。胚胎干细胞具有极强分化潜能,可以分化成人体各种细胞,继而形成组织,器官,也被称为全能干细胞。胚胎干细胞只能从早期胚胎中提取,而提取过程会损伤以至破坏胚胎,对胚胎干细胞的研究涉及伦理问题,因此即使胚胎干细胞在组织工程学和再生医学领域拥有巨大的应用前景,很多国家都对使用胚胎干细胞进行的研究施加了不同程度的限制措施。成体干细胞的分化潜能不如胚胎干细胞,不能形成完成个体。
万能细胞是2007年日本和美国的科学家公布的科研成果,他们已经成功把人体皮肤细胞改造成类似胚胎干细胞的万能细胞。科学家的方法是从人体提取皮肤细胞,以逆转录酶为载体,将四种特定基因注入皮肤细胞,从而重组皮肤细胞基因,得到万能细胞。
美国和日本科学家改造万能细胞的技术不仅避免了提取胚胎干细胞的伦理问题,还避免了异体移植免疫排斥的风险(可以用自体皮肤细胞培养万能细胞)。京都大学的山中伸弥教授也因其经基因编程得到的万能细胞iPS获得2012年诺贝尔奖。这一伟大的发现除了振奋全世界相关领域的科学家外,各国政府也对它的潜力相当重视,日本政府除了制定再生医疗推进法案,又向从事这一研究的科研人员拨出款项,希望他们能够实现iPS的临床应用。

(山中伸弥)
然而山中伸弥的iPS细胞因需要经过基因编辑,程序复杂,成功率极低,且存在癌变的可能,长期都停留在研究层面。研究机构和科研人员需要克服制备iPS的技术瓶颈,解决癌变问题,在获取足够多的实验数据证明iPS细胞对于疾病治疗有效,且为病患带来的益处超过风险,才能将iPS运用于临床医疗,实施商业化。
 
STAP:酸浴制造万能细胞
小保方的第一篇论文称,利用弱酸性溶液对小鼠的成熟体细胞进行刺激,即可获得能够转化成各种组织及器官的新型万能细胞STAP。与山中伸弥的iPS相比,STAP仅需要外界刺激就可以实现细胞转化,方法更加简单,突破了干细胞制备的技术瓶颈。
小保方介绍是从萝卜得到灵感的,萝卜被切块后,分化的萝卜细胞能够转化成干细胞,因而她觉得动物细胞也可以因为环境胁迫转化成干细胞。她尝试了很多不同方法,终于发现小鼠脾脏的淋巴细胞浸泡在酸性溶液中会转化成万能细胞。她将如此产生的万能细胞取名为STAP刺激触发性多能性获得细胞。
第二篇论文提到,经过酸性溶液处理的STAP细胞可以和胚胎干细胞形成嵌合体,对胚胎和胎盘等组织的发育有帮助。山中伸弥的iPS细胞是不具有形成胚胎的能力的,所以小保方的STAP万能细胞在这一点也优于iPS。
小保方的方法使得人工制备全能干细胞并应用在医疗领域不再遥不可及,被认为是干细胞界的重大突破,是颠覆常识,划时代的科研成果,小保方几乎毫无意外可以拿到诺贝尔奖,她被媒体追捧为日本居里夫人。
这却成了小保方职业生涯上转瞬即逝,最初也是最后的辉煌。
 
无法复制的实验
很多行业人士都对小保方的文章进行了细致深入的研究,小保方的理论实在是太简单,简直到了天真的地步了,难道全世界的干细胞科学家在过去的十多年里都在舍近求远,忽略了最容易达到目标的途经——酸浴?加州大学戴维斯分校的保罗俄弗勒(Paul Knoepfler)教授就立刻在个人博客上针对小保方的成果提出了六个问题,最直接尖锐的是她的实验成果是否可以被复制。如果仅有小保方的团队能够得到STAP,其他科学家都无法独立复制相同结果,她论文中讨论的一切都只是不能被证实的空谈而已。
2月5日,一位匿名用户在供同行业人士讨论和研究科研成果的网站Pubpeer上发言,指出小保方第一篇论文中图1-i显示的电泳结果里第三泳道的背景比其他泳道更深,好像是两次电泳结果剪切拼贴而成。


(图1-i的电泳结果经调整对比度和亮度后,第三泳道的背景有明显边界)
紧接着又有人发现小保方发表在自然期刊上文章中的一张图片来自于她博士论文,可是博士论文的实验与自然期刊论文的实验目的不同,时间更是相差甚远。此外小保方的博士论文还涉嫌抄袭美国国立卫生研究院网站上的一篇文章。
2月17日,小保方供职的RIKEN理化学研究所宣布成立独立调查组,全面核实小保方的研究成果。自然期刊也开展了相关调查,他们向试图重现STAP万能细胞实验的十个干细胞实验室询问他们的结果,所有的科学家都失败了。
 
若山照彦
面对诸多质疑,小保方第二篇论文的通讯作者若山照彦替她做了一些解释。

(若山照彦和小保方晴子)
通讯作者是统筹处理论文,对内容的真实性,数据的可靠性,论文是否符合学术规范负责的人。2008年,若山照彦博士领导的小组利用冷冻16年的实验室小棕鼠的大脑细胞,成功克隆幼鼠。克隆技术自出现以来,一直遭受到广泛的伦理质疑,若山照彦的成果也未能幸免。他的试验似乎暗示在不久的将来,死人也可以通过克隆复活,这无疑挑战了一些底线。在克隆技术面对相当反对声浪的环境下,若山的研究可说是被缚手缚脚了。

(小保方晴子和维坎提)
小保方在哈佛大学维坎提团队时得到了人工制备万能细胞的想法,博士毕业后,她进入RIKEN,在若山照彦的实验室工作。若山认为小保方的灵感可能发展出惊人的成果,若山在克隆领域的专长,也是小保方需要的。两人一起用成年小鼠的细胞实验,但几百次的环境诱导都没有成功,直到他们换成新生小鼠的细胞,经过酸浴得到了STAP万能细胞。
为了追踪STAP细胞,证明它们具有发展成胚胎干细胞的潜能,在将制备的STAP细胞注入小鼠体内前,小保方对STAP细胞做了绿色荧光单白标记。在小鼠发育成长的过程中,有绿色荧光的STAP细胞的去向就可以和其他小鼠原来的细胞区分开了。小保方通过监测,发现STAP细胞与小鼠的胚胎干细胞形成了嵌合体。

2012年若山与RIKEN的十年合同到期,加入山梨大学,不过还是继续和小保方一起实验,并以通讯作者的身份共同在自然上发表了论文。
若山照彦表示小保方论文中被怀疑造假的图片可能只是使用错误,不影响实验结果的有效性。他自己就在小保方的指导下独立复制过STAP万能细胞的实验结果。
 
学术打假
3月5日,小保方向外界公布了更多她和团队制备STAP细胞的细节。但是她公布的实验方案不仅没能平复学界的猜测,反而引起更多问题——小保方公开的实验步骤和论文的内容不一致。
若山照彦的态度有了180度转变,他因论文中图片的问题要求小保方从自然期刊撤回论文。


4月1日,RIKEN发布调查结论,认为小保方晴子拼接,挪用实验结果图片,复制其他文献内容(她的论文中有长达17行的文字,几乎一字不差源自另一实验室2005年发表的文章),导致其研究的数据可信性被破坏,她涉及捏造及学术欺诈,要求撤回论文。八天后,小保方召开记者会,声明STAP万能细胞真实存在,拒绝撤回已发表的两篇论文,但她同时承认论文中有失误。她说自己和团队曾成功取得STAP细胞超过200次,希望不要因为论文的失误否定STAP。
4月12日,RIKEN禁止小保方再进入研究所办公楼。接下来的两个月时间里,RIKEN和小保方多次协商,于6月达成协议,小保方在撤回论文的申请书上签字,RIKEN同意让小保方在安装了监控视频的实验室内重复她制备STAP细胞的实验,给了她五个月时间。同时,RIKEN安排了其他科学家组成验证团队,在另一间实验室重复小保方提出的STAP实验方案。
若山要小保方向他提供由小鼠体细胞制备的STAP细胞,经DNA比对,所谓的STAP细胞并不来源于用来做实验的小鼠,而是其他品系的小鼠。为确保万无一失,若山将小保方实验中的所有STAP细胞都寄给一家独立实验室进行基因测序分析。检测结果是,所有的STAP细胞都与小保方论文中提到的小鼠品系不符。
至于若山指出自己独立复制过STAP细胞实验结果,他的实验也绝不是独立的,他在复制实验过程时,还在RIKEN工作,那时小保方就在同一实验室,见到了他的每一个步骤。之后不久若山去山梨大学任职,他的实验后续都由RIKEN实验室的其他科研人员接手,实验结果也由其他科研人员核实,数据和细胞是否经过篡改或替换,他根本无从得知。
7月2日,自然期刊撤去了小保方晴子的两篇论文。自然期刊暗示,看到论文作者有笹井芳树(笹井是第二篇论文的第三作者),若山照彦和查尔斯维坎提(维坎提是第一篇论文的通讯作者),就相信文章的质量一定很高,以至于在审核环节没有严格确认论文的论点和数据。事实上早在2009年小保方就写过关于STAP细胞的论文,并向自然期刊投稿。自然期刊很快就拒绝了这篇论文。有业界大拿的加持就可以绕过细致繁琐的审查,难怪小保方两篇漏洞百出的论文可以顺利发表。
 
连带损失:笹井芳树
STAP细胞丑闻并未到此落幕。8月5日,RIKEN发育生物学与再生科学综合研究中心副主任笹井芳树在研究中心旁边的建筑物走廊上吊自杀。

(笹井芳树)
笹井芳树与因iPS万能细胞获得诺贝尔奖的山中伸弥教授是同龄人,出身书香门第,毕业于京都大学医学院,做了两年神经科医生后,返回学校攻读干细胞再生医疗领域的博士。笹井芳树36岁成为京都大学教授,38岁在理化学研究所(RIKEN)兼任发育生物学课题组组长。2003年,41岁的笹井加入RIKEN发育生物学中心,任器官形成与神经形成实验室主任,后升任发育生物学与再生科学综合研究中心副主任。
笹井在业界评价很高。自从有了探索将干细胞转化为体细胞的目标后,他使用干细胞培养出了与视网膜非常相似的细胞结构,后来又培养出神经前体细胞,以及感光前体细胞,对眼科学领域贡献斐然。笹井在科学期刊上发表过9篇论文,被认为是将干细胞应用于疾病治疗的领头人,也是诺贝尔奖的有力争夺者。
山中伸弥没有显赫的家世,曾做过骨科医生,是技艺生疏的蹩脚的外科医生。山中获得医学博士学位后,做过整形外科医生,后赴美从事心血管疾病方面的博士后研究,没有取得特别的成就。回到日本后,山中主张展开胚胎干细胞的研究,才算步入正轨。
但就是这样一个不走寻常路的山中伸弥,居然抢先因为iPS细胞得到诺贝尔奖。从同侪竞争角度来看,山中与笹井根本不在一个起跑线上,却让山中抢占先机,成为世界知名的顶尖科学家,得到政客青睐,笹井应该是有些吃味的。从科研机构的运作来看,作为RIKEN研究中心副主任的笹井,不仅需要不断出科研成果,还要保持与企业和政府的良好关系,争取经费。山中伸弥所在的京都大学也是笹井的母校,很长的时间内都位列RIKEN之后,可是山中的获奖扭转了这一局面。2012年后,时任首相安倍晋三会见山中,文科省向京都大学细胞研究所拨出巨款,所有的目光和关注都聚焦在京都大学,山中伸弥团队,RIKEN面对巨大的压力。
所以,带着新奇观点的小保方晴子的出现,让焦头烂额的笹井芳树看到了希望,与京都大学的山中伸弥团队抗衡的希望。
笹井是撰写论文的专家,他对小保方的研究投入了大量的时间和经历,除了与她讨论她的实验和思路外,他又替她修改论文。提出对STAP细胞做标记以进行追踪的,就是笹井。他明白自然期刊只有在小保方有切实证据证明STAP细胞被制备且有转化能力的前提下,才可能同意发表论文。可以说,笹井是小保方顺利发表两篇论文的幕后推手,功不可没。

(笹井 小保方 若山在记者会介绍STAP)
小保方的论文发表前,笹井和小保方还有若山在RIKEN召开了记者会,笹井精心准备了STAP细胞与iPS细胞的对照表,借贬低iPS大大宣传了STAP。
STAP激发的多米诺骨牌效应影响了一大批科学家和相关人士,笹井作为小保方的老板和第二篇论文的第三作者,正处风暴中心。在RIKEN和自然期刊对小保方调查初期,笹井始终支持小保方,坚称STAP细胞确实可以被制备。
然而事件还是朝着最坏的方向去了,基因测序结果表明STAP细胞彻底是一个谎言,七月初小保方的两篇论文遭到撤稿,RIKEN,干细胞界乃至全社会都试着找到该为此事负责的人。笹井是研究中心的副主任,虽然没有涉及小保方论文造假,却没有做好把关工作,任由未经确认的数据和研究结果被写成论文发表。
因STAP丑闻,RIKEN销减发育生物学与再生科学综合研究中心40%的科研经费,许多实验室被关闭。
 
媒体的狂欢
干细胞,iPS,酸浴,STAP,这些听上去枯燥无比的术语当然吸引不了太多民众关注,媒体想要把这个爆炸性的新闻炒大炒热,于是学术丑闻成了娱乐八卦。小保方晴子刚出现在公众视野时,也利用了对于干细胞无关的细节炒作,但公平地说很多事情也不由她或者RIKEN控制。小保方年轻,履历一流,长得还很漂亮,又做出了可以改变整个干细胞界的成就,满足了很多人对完美女性的幻想和造神的渴望。除了这些以外,小保方还有与给人以严肃刻板印象的科学家完全不符的个性,她做实验时不像其他科学家一样穿实验服,而是选择祖母送的家务罩衫;她给实验室的内墙刷成了可爱的粉红色粉黄色,还手绘她最爱的卡通人物姆明作为背景。呆萌加女神,她仿佛是漫画中走出来的人物。

小保方强烈的个人形象和特征在刚推出STAP细胞这个概念时,对RIKEN取得关注度是极有裨益的,可是当学术丑闻被揭穿,小保方也立刻被媒体踩在脚下——她之所以在30岁就出名完全是因为她出卖色相!人们对成功女性的道德标准永远要高于常人,而女性能在竞争中脱颖而出,大多数时候都会被怀疑可能有背景,或是利用了她们长相或性别的优势。
八卦新闻以匿名人士爆料的方式言之凿凿称小保方一路睡到学术圈金字塔顶端,与维坎提,若山,以及笹井都有不正当关系。笹井有妻子和家庭,还是维持着和小保方的婚外情,甚至不惜代价也要帮小保方造假。
更有人对笹井的私生活也有了强烈兴趣,他们窥探笹井的过去,身边的人,虽然找不到任何他与小保方暧昧的证据,也挖不出他有学术不端,却还是有了关于笹井炮制STAP的目的是骗取科研经费的谣言。
笹井死前向华尔街日报承认自己“被耻辱感淹没”。大众媒体不公正的批评,以及个人对RIKEN和实验室的责任感令他精疲力竭。笹井是被称作天才的诺贝尔奖的有力竞争者,尽管也需要周旋在企业和政界以争取经费,他未必对众口铄金积毁销骨有体会和设想。他保驾护航的小保方和STAP细胞成了不堪承受的重负。
笹井自杀前留下了三份遗书,其中一份遗书是给小保方的,里面写道:“与你没有关系,请一定将STAP细胞再现出来。”这位科学家至死都不愿相信STAP是假的。
小保方没有参加笹井的追悼会。
 
小保方晴子
2014年12月19日,RIKEN召开新闻发布会,公开了最终调查结果,说明无法重现STAP细胞。小保方由于“身心俱疲”没有出席发布会,并在同一天递交了辞职申请。
2015年11月2日,早稻田大学撤销小保方的博士学位。
2016年1月,小保方出版了名为那一天的手记,记录了她从立志从事科研工作,到发表STAP细胞论文,到引起轩然大波直至论文被撤的全部过程,手记封面写着:歪曲真相的到底是谁?那一天售出超过25万本。小保方也穿着奢侈品牌的衣服,拍摄美美的写真,登上杂志封面。

小保方替自己辩解,说对STAP论文有强烈责任感,且STAP是真实被制备出来的。
维坎提最先有了外界刺激令细胞转化为类似干细胞的想法,但在论文发表后,小保方接受了众多媒体的采访,将这个理念说成自己的构思,维坎提对此很不开心,毕竟他也是第一篇论文的通讯作者,小保方却成了唯一的明星。
合作关系产生裂痕的,不仅仅是维坎提。STAP成为丑闻后,小保方对若山照彦背刺的行为充满怨言。她指责媒体将她塑造成一个造假者,而若山和笹井都是她的受害者。她说若山作为细胞生物学领域的专家,提供了实验的小鼠和细胞,所有的实验也是在若山监督下完成,根本没有造假的可能。若山没有公开回应,不过他和小保方显然是在互相推卸责任。
这起事件,也许永远不会有真相。
在失去前途后,谋求其他道路无可厚非,只是,无辜死去的笹井芳树就真的死去而已了罢,哪怕被利用,哪怕最后临终托付的遗愿也不会被完成,哪怕记得他的人会越来越少。



2019年,小保方被媒体拍到出现在东京一间需要提前预定才能买到的甜品店里制作甜点。后来,她又被拍到在麻将馆里打麻将消磨时间。
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