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科学家深入研究关键蛋白 向新的COVID-19药物和疫苗迈出关键一
科学家发现快速发展的癌症肿瘤是如何隐藏在我们眼前的线索
“吃掉我！” - 细胞凋亡前会向血细胞发出信号
生物工程师发现精确开启和关闭活细胞中基因的方法
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科学家深入研究关键蛋白 向新的新冠肺炎药物和疫苗迈出关键一步
俄勒冈州立大学理学院的研究人员通过深入研究一种蛋白质与SARS-CoV-2遗传物质的相互作用，向防治COVID-19的新药和疫苗迈出了关键一步。该病毒的核衣壳蛋白或N蛋白是抗病干预的首要目标，因为它为新冠病毒的感染周期执行了关键工作，而且它的变异速度相对较慢。围绕N蛋白的工作而建立的药物和疫苗具有高效、长效的潜力--即不易产生耐药性。
在SARS-CoV-2蛋白中，N蛋白是病毒RNA的最大“伙伴”。RNA拥有病毒用来让活细胞（如人体细胞）制造更多自身的遗传指令，而N蛋白则与RNA结合并保护它。
而最新发表在《生物物理学杂志》上的研究结果，是对N蛋白及其与RNA相互作用进行更多研究的重要跳板，是彻底研究SARS-CoV-2感染、传播和控制机制的一部分。
俄勒冈州立大学生物化学和生物物理学教授Elisar Barbar和博士候选人Heather Masson-Forsythe在本科生Joaquin Rodriguez和Seth Pinckney的帮助下领导了这项研究。研究人员使用了一系列生物物理技术，测量N蛋白与基因组RNA片段--3万个核苷酸基因组的1000个核苷酸--结合时的大小和形状变化。
"对于病毒来说，基因组是相当大的，需要许多N蛋白的副本粘在RNA上，使病毒具有球形的形状，这是病毒制造更多副本所必需的，"Barbar说。"我们的研究帮助我们量化了需要多少个N的拷贝，以及它们粘在RNA上时彼此之间的距离有多近。”
Barbar说，通过核磁共振对N与大段RNA进行生物物理研究是非常罕见的，因为制备部分无序的N蛋白和长段RNA的难度很大，都容易发生聚集和降解，但这类研究是Barbar实验室的专长。其他研究者的研究一般都局限于小得多的RNA片段和小块的N蛋白。
1000个核苷酸的观点让科学家们了解到，当蛋白质是全长二聚体--两个拷贝互相连接时，蛋白质的结合力要强得多，而不是只单独研究N蛋白的RNA结合区域，并确定蛋白质中对RNA结合至关重要的区域。
“蛋白有结构化的部分，但实际上真的很灵活，所以我们知道这种灵活性对RNA结合很重要，”Masson-Forsythe说。“我们还知道，当N蛋白开始与较长的RNA结合时，其结果是与一种结合方式相反的多种结合蛋白/RNA复合物的集合。”
她说，因此，阻挠N蛋白灵活性的药物将是制药研究人员的一个潜在途径。另一种可能性是破坏任何那些被证明具有特殊意义的蛋白质/RNA复合物的药物。
科学家发现快速发展的癌症肿瘤是如何隐藏在我们眼前的线索
来自拉霍亚免疫研究所(LJI)的新研究可以指导更有效的癌症免疫疗法的发展。人类总是在扫描世界寻找威胁。我们希望在危险来临之前有机会做出反应、行动、求救。实际上我们的细胞也在做同样的事情。
先天免疫系统是人体的早期预警系统。它不断扫描细胞、寻找病原体或危险突变可能导致疾病的迹象。它喜欢寻找什么呢？--错位的遗传物质。
DNA的组成部分--被称为核酸--应该隐藏在细胞核中。疾病可以改变这一点。病毒在细胞不该出现的地方大量制造遗传物质。癌细胞也一样。
“癌细胞含有受损的DNA，”LJI副教授Sonia Sharma博士说道，“定位错误的DNA或异常的DNA对细胞来说是一个危险的信号。它们告诉细胞，‘这里有个问题。’这就像是免疫系统的第一次警钟。”
现在Sharma和她的同事们在《Nature Immunology》发表了一项新研究，文章描述了直接在肿瘤细胞内触发这种警报系统的过程。他们的研究表明，一种名为DAPK3的肿瘤抑制酶是多蛋白系统的重要组成部分，该系统能感知肿瘤细胞中错位的遗传物质并通过激活听起来很猛烈的STING通路来减缓肿瘤生长。
在癌症免疫治疗领域，STING通路被认为是杀死癌症T细胞的关键激活因子，它能启动人体强大的适应性免疫反应。新研究表明，通过DAPK3和STING，肿瘤自身的先天免疫系统在癌症免疫中发挥着比之前认为的更大的作用。
Sharma说道：“肿瘤固有的先天免疫反应在自然肿瘤生长和癌症免疫治疗反应中起着重要作用。”
肿瘤在肿瘤抑制基因中进化出突变，使它们比正常组织生长得更快。DAPK3在STING通路中发挥关键作用的发现，突出了癌症和癌症免疫治疗中的一个明显问题。肿瘤细胞可以获得突变，通过阻止细胞感应到错误的DNA等危险信号来避开免疫系统。
Sharma和她在LJI癌症免疫治疗中心、Max-Planck生物化学研究所和加州大学圣地亚哥分校的同行发现，肿瘤细胞中DAPK3表达或功能的缺失严重阻碍了STING的激活。他们在小鼠模型上的研究表明，这些肿瘤是不被免疫系统发现的，而且研究人员在DAPK3缺陷的肿瘤中观察到很少有靶向肿瘤的CD8+“杀手”T细胞。结果，肿瘤中DAPK3的缺失降低了对癌症免疫治疗的反应性。
“缺乏DAPK3的肿瘤在体内生长更快，因为它们会逃避免疫系统。它们对某些免疫疗法也有耐药性，包括使用免疫检查点阻阻剂抗PD1靶向抗肿瘤T细胞的联合疗法。”Sharma说道。
制药公司们则正在寻求激活STING的免疫疗法，这将跟免疫检查点阻阻器结合使用。新发现强调了激活肿瘤细胞本身的STING的重要性--正确启动早期预警系统。
这项研究的论文联合作者Mariko Takahashi指出：“肿瘤的内在免疫反应很重要。Takahashi他曾是LJI的博士后副研究员，现就职于麻省总医院癌症中心。
研究人员现在正在寻找在癌症早期先天免疫反应中发挥作用的其他蛋白质。
“吃掉我！” - 细胞凋亡前会向血细胞发出信号
细胞-材料综合科学研究所（iCeMS）的科学家和日本的同事揭示了参与消除体内不需要的细胞的分子机制。释放到细胞质中的核蛋白片段激活了一种质膜蛋白，使其在细胞表面显示出一种脂质，向其他细胞发出信号以摆脱它。
该研究成果发表在《分子细胞》杂志上。"每天有100亿个细胞凋亡，被称为吞噬细胞的血细胞吞噬。如果没有发生这种情况，死细胞会爆裂，引发自身免疫反应，"领导这项研究的iCeMS生物化学家Jun Suzuki解释说。"了解死细胞如何作为我们身体维护的一部分而被清除是很重要的。"
科学家们已经知道，死亡细胞在其表面显示出“吃掉我！”信号，从而被吞噬细胞识别。在这个过程中，脂质通过各种被称为scramblases的蛋白质在细胞膜的内部和外部之间翻转。Suzuki和他的团队已经发现了其中的几种脂质扰乱蛋白，但它们的一些激活机制一直不清楚。
为了解决这个问题，该团队使用了一系列筛选方法来研究名为Xkr4的扰乱蛋白。大致的目的是找出在细胞死亡过程中活跃的基因，并特别放大Xkr4及其相关蛋白，以了解它们是如何相互作用的。
"我们发现，一个核蛋白片段激活了Xkr4，向吞噬细胞显示“吃掉我！”信号，"iCeMS细胞生物学家Masahiro Maruoka说，他是这项研究的第一作者。
科学家们发现，细胞死亡信号会导致一种名为XRCC4的核蛋白被一种酶切割。XRCC4的一个片段离开细胞核，激活Xkr4，Xkr4形成二聚体：将相同的片段相互连接。XRCC4的结合和二聚体的形成都是Xkr4最终在细胞表面转移脂质以成为提醒吞噬细胞的必要条件。
Xkr4只是扰乱蛋白中的一种。在细胞死亡过程中，其他蛋白的激活速度要快得多。该团队现在想了解Xkr4通路何时以及为何会被特异性激活。由于它在大脑中强烈表达，它很可能对大脑功能很重要。"我们现在正在研究消除大脑中不需要的细胞或隔间，以进一步了解这一过程，"Maruoka说。
生物工程师发现精确开启和关闭活细胞中基因的方法
在布里斯托尔大学领导的一项最新研究中，科学家们展示了如何在活细胞中同时利用多种形式的调控来严格控制基因表达，并为改进生物技术开辟了新的途径。工程化微生物正越来越多地被用于实现化学品、药品等的可持续清洁生产。为了实现这一点，生物工程学家必须控制特定的基因组何时开启和关闭，以便对相关的生物化学过程进行仔细的调节。
主要作者、布里斯托尔生物科学学院皇家学会资助的博士生Veronica Greco说。"虽然打开或关闭一个基因听起来很简单，但让一个活细胞按命令去做是一个真正的挑战。每一个细胞都略有不同，其中的过程也不是百分之百可靠。"
为了解决这个问题，该团队从自然界中获得灵感，在自然界中，关键事件往往由多个过程同时控制。
Veronica Greco补充道："如果你看看捕蝇草，你会发现只有当多个毛发一起被触发时，陷阱才会关闭。这有助于减少陷阱意外关闭的机会。我们想在控制一个细胞内部基因的表达时做一些类似的事情，增加多级调节，以确保它只有在我们想要它的时候才会精确地开启。"
合著者、布里斯托尔生物科学学院院长克莱尔-格里森教授补充道："这个项目的奇妙之处在于它能很好地利用存在于每个细胞中、支撑所有生命的两个核心过程--转录和翻译。"
该团队表明，通过使用这种类型的多级调节，他们可以创建一些迄今为止构建的最高性能的基因表达开关。
此外，与来自布里斯托尔马克斯-普朗克陆地微生物研究所的Amir Pandi博士和Tobias Erb教授合作，该团队能够更进一步。他们证明，即使在活细胞之外使用，这些多级系统也能对基因表达提供一些迄今为止最严格的控制。
高级作者、布里斯托尔皇家学会大学研究员Thomas Gorochowski博士说。"当我们对微生物进行工程设计时，我们经常试图尽可能地简化我们的系统，认为我们会对发生的事情有更好的控制。但我们已经证明的是，拥抱生物学的一些内在复杂性可能是充分释放其潜力的关键，以实现未来的高精度生物技术。"
他们的研究结果发表在《自然通讯》杂志上。
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