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研究：免疫逃逸和传染性增加共同驱动Delta变体广泛传播
新研究发现某些人对COVID-19具有“超人般的”免疫力的证据
科学家开发可承受高温的新冠候选疫苗 关键成分来自植物/细菌病毒
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研究：免疫逃逸和传染性增加共同驱动Delta变体广泛传播
发表在《自然》杂志上的一项全面的新研究描述了SARS-CoV-2的Delta变体是如何在全世界迅速成为主导毒株的。该研究提供了彻底的证据，Delta的有效传播是通过对免疫抗体的更大抵抗力以及与之前的病毒变体相比更有效的感染细胞和复制能力的结合。
SARS-CoV-2的Delta变体于2020年12月在印度首次被记录，其以令人难以置信的速度在全球传播。明显超过了目前所有其他传播的变体，Delta现在是SARS-CoV-2的主导形式，并存在于世界上大多数国家。
这项新研究是一项涉及数十位科学家的大规模国际合作效应的结果。该研究的第一部分调查了Delta变体如何有效地躲避先前由COVID-19感染或疫苗接种产生的免疫抗体。
在一系列的体外实验中，研究人员发现Delta变体对来自先前COVID-19感染后康复的个体的免疫抗体的敏感性只有原始毒株的1/6，对疫苗诱导的抗体的敏感性只有原始毒株的1/8。这种敏感性与针对SARS-CoV-2原始毒株产生的抗体反应进行了比较。
该研究的第二部分重点关注Delta变体如何更有效地感染和在宿主细胞内复制。在这里，研究人员生成了一个由人类细胞生长的气道细胞模型。
详细观察感染这些细胞的病毒发现，与其他SARS-CoV-2变体相比，Delta变体有更强的能力进入细胞。研究人员认为这种能力是由更多的被称为cleaved spike的东西所介导的。
一种被称为假型病毒的合成版Delta被创造出来，以模仿一些关键的突变。这有效地证实了病毒表面cleaved spike的数量增加是帮助Delta更有效地进入宿主细胞的原因。
一旦进入这些细胞，Delta变体也被发现比以前的变体复制得更快。研究人员假设，这些因素就是Delta能够如此迅速地在目前传播的所有其他变体中占据主导地位的原因。
“通过结合基于实验室的实验和疫苗突破性感染的流行病学，我们已经证明Delta变体比其他普遍观察到的变体更善于复制和传播，”来自剑桥大学的这项新研究的高级作者Ravi Gupta说。“还有证据表明，由于以前的感染或疫苗接种而产生的中和抗体对阻止这种变体的效果较差。这些因素很可能促成了2021年第一季度在印度发生的破坏性流行病浪潮，其中多达一半的病例是以前感染过早期变体的人。”
Gupta说，我们可能需要开始考虑Delta特异性疫苗，因为该研究还分析了大约100名接种了疫苗的医护人员，他们随后被感染了Delta变体。目前的疫苗在预防严重疾病、住院和死亡方面仍然非常有效，然而，研究发现感染了Delta的疫苗接种者将病毒传染给其他人的程度比以前的变体要高。
来自印度CSIR基因组学和综合生物学研究所的Anurag Agrawal是这项新研究的共同高级作者，他说这种突破性的病毒传播是一个重大问题，因为它允许病毒在接种疫苗的社区中悄悄传播，直到它抓住脆弱人群或未接种疫苗者。
Agrawal说：“接种疫苗的医护人员感染Delta变体是一个重大问题。"尽管他们自己可能只出现了COVID轻症，但他们有可能感染那些由于潜在的健康状况而对疫苗接种有不理想的免疫反应的人--这些病人随后可能会有严重的疾病风险。我们迫切需要考虑如何提高医护人员对变异体的疫苗反应。这也表明，在后疫苗时代，感染控制措施将需要继续下去。”
这项新研究发表在《自然》杂志上。
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03944-y_reference.pdf
02
新研究发现某些人对COVID-19具有“超人般的”免疫力的证据
在过去的几个月里，一系列的研究发现，一些人对SARS-CoV-2（导致COVID-19疾病的冠状病毒）产生了异常强大的免疫反应，一些科学家称其为"超人般的免疫力"。他们的身体产生了非常高的抗体，但他们也制造了具有极大灵活性的抗体--可能能够抵御在世界范围内传播的新冠病毒变体，但也可能对未来可能出现的变体有效。但免疫学家Shane Crotty 更倾向于称其为"混合式免疫"。
"总的来说，对SARS-CoV-2的混合式免疫力似乎是令人印象深刻的，"Crotty在6月份的《科学》杂志评论中写道。
洛克菲勒大学的病毒学家Paul Bieniasz说："我们可以合理地预测，这些人将对我们在可预见的未来可能看到的大多数--也许是所有--SARS-CoV-2变体有相当好的保护作用"，他帮助领导了一些研究。
在上个月在线发表的一项研究中，Bieniasz和他的同事发现这些人体内的抗体能够强烈地中和所测试的六种变体，包括delta和beta，以及与SARS-CoV-2有关的其他几种病毒，包括蝙蝠体内的一种，穿山甲体内的两种，以及导致第一次冠状病毒大流行的SARS-CoV-1。
Bieniasz说：“这是在进行更多的猜测，但是我也会怀疑它们对尚未感染人类的类似SARS的病毒会有某种程度的保护。”
那么，哪些人能够产生这种 “超人般的”或"混合式"的免疫反应？
那些曾经"混合"接触过该病毒的人。具体来说，他们在2020年感染了冠状病毒，然后在今年用mRNA疫苗进行免疫。"这些人对疫苗有惊人的反应，"洛克菲勒大学的病毒学家Theodora Hatziioannou说，他也帮助领导了几项研究。"我认为他们处于对抗病毒的最佳位置。这些人血液中的抗体甚至可以中和SARS-CoV-1，即20年前出现的第一种冠状病毒。那种病毒与SARS-CoV-2非常、非常不同"。
事实上，这些抗体甚至能够使一种特意设计的、对中和有高度抵抗力的病毒失去活性。这种病毒含有20个已知的突变，以防止SARS-CoV-2抗体与之结合。只接种过疫苗或以前只感染过冠状病毒的人的抗体对这种变异病毒基本上没有作用。但具有"混合式免疫力"的人的抗体可以中和它。
她表示，这些发现表明mRNA疫苗在以前接触过SARS-CoV-2的人身上可以发挥多大的作用。“现在有很多研究都集中在寻找一种泛冠状病毒疫苗，以保护其免受所有未来变种的影响。我们的发现告诉你，我们已经有了它。”
“但是有一个问题，对吗？”她补充说。“你首先需要感染了COVID-19。在自然感染后，抗体似乎在进化，不仅变得更有力，而且更广泛。它们对（病毒）内部的突变变得更有抵抗力。”
Hatziioannou和他的同事不知道是否每个经过混合式暴露的人都会有如此显著的免疫反应。她说：“我们只对少数病人进行了研究，因为这是极其费力和困难的研究。”
但她怀疑这是很常见的。"在我们研究的每一个病人中，我们都看到了同样的事情。"该研究报告了14名患者的数据。
其他几项研究支持她的假设--并支持这样的观点，即接触冠状病毒和mRNA疫苗会引发一种特别强大的免疫反应。在上个月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究中，科学家们分析了那些在2002年或2003年感染了原始SARS病毒--SARS-CoV-1，然后在今年接种了mRNA疫苗的人产生的抗体。
值得注意的是，这些人也产生了高水平的抗体，而且这些抗体可以中和一系列变种和类似SARS的病毒。
当然，现在还有很多剩余的问题。例如，如果人们在接种疫苗后感染了COVID-19怎么办？或者，如果一个没有感染过冠状病毒的人接种第三剂疫苗作为加强针，他是否能产生“超人般的”反应？
Hatziioannou说她还不能回答这两个问题。“我非常肯定，第三剂会帮助一个人的抗体进一步进化，也许他们会获得一些广度（或灵活性），但他们是否会设法获得你在自然感染后看到的广度，这还不清楚。”
宾夕法尼亚大学的免疫学家John Wherry表示："在我们的研究中，我们已经看到这种抗体的一些演变发生在刚刚接种疫苗的人身上。尽管它可能更快地发生在已经被感染的人身上。"
在8月底在线发表的一项最新研究中，Wherry和他的同事们表明，随着时间的推移，只接种过两剂疫苗的人（而且之前没有感染）开始制造更灵活的抗体--能够更好地识别许多令人担忧的变种的抗体。
因此，Wherry认为，第三剂疫苗可能会给这些抗体带来促进作用，并进一步推动抗体的进化。因此，一个人将有更好的装备来抵御病毒接下来的任何变体。
洛克菲勒大学的Bieniasz说：“根据所有这些发现，看起来免疫系统最终将在这种病毒面前占据优势。如果我们幸运的话，SARS-CoV-2最终将落入那种只给我们带来轻微感冒的病毒类别。”
03
科学家开发可承受高温的新冠候选疫苗 关键成分来自植物/细菌病毒
加州大学圣迭戈分校的纳米工程师们已经开发出可以承受高温的COVID-19候选疫苗。它们的关键成分是什么？来自植物或细菌的病毒。这种无需超冷存储的COVID-19候选疫苗仍处于早期开发阶段。在小鼠身上，候选疫苗引发了针对SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）的中和抗体的大量产生。如果它们在人身上被证明是安全和有效的，那么这些疫苗可能是全球分配工作的一个重大改变，包括那些在农村地区或资源匮乏的社区。
加州大学圣迭戈分校雅各布斯工程学院的纳米工程教授和纳米免疫工程中心主任Nicole Steinmetz说：“我们的疫苗技术令人激动的是它具有热稳定性，所以它可以很容易地到达那些不可能建立超低温冷冻库或让卡车带着这些冷冻库到处行驶的地方。”
9月7日发表在《美国化学学会杂志》上的一篇论文中详细介绍了这些疫苗。研究人员创造了两种COVID-19候选疫苗。一种是由一种植物病毒制成的，称为豇豆花叶病毒。另一种是由一种细菌病毒或噬菌体制成的，称为Q beta。
两种疫苗都是使用类似的配方制作的。研究人员利用豇豆植物和大肠杆菌分别以球状纳米粒子的形式培育出数百万份植物病毒和噬菌体。研究人员收获了这些纳米颗粒，然后将一小块SARS-CoV-2的刺突糖蛋白附着在表面。成品看起来像感染性病毒，因此免疫系统可以识别它们，但它们在动物和人类中没有感染性。附着在表面的一小块刺突糖蛋白是刺激身体产生针对冠状病毒的免疫反应的原因。
研究人员指出，使用植物病毒和噬菌体来制作疫苗有几个优点。首先，它们可以很容易和廉价地大规模生产。Steinmetz说：“种植植物相对容易，涉及的基础设施也不是太复杂。而且使用细菌进行发酵已经是生物制药行业的一个成熟过程。”
另一个大的优势是，植物病毒和噬菌体纳米颗粒在高温下非常稳定。因此，这些疫苗可以储存和运输，而不需要保持低温。它们还可以通过使用热量的制造过程。该团队正在使用这种工艺将他们的疫苗包装成聚合物植入物和微针贴片。这些工艺涉及将候选疫苗与聚合物混合，并在接近100摄氏度的温度下将它们融化在一起。能够从一开始就将植物病毒和噬菌体纳米颗粒与聚合物直接混合，使得制造疫苗植入物和贴片变得简单而直接。
其目的是让人们有更多的选择来获得COVID-19疫苗，使其更容易获得。植入物被注射到皮肤下，在一个月内缓慢释放疫苗，只需要注射一次。而微针贴片，可以穿在手臂上，没有疼痛或不适，将允许人们自我管理疫苗。
加州大学圣迭戈分校雅各布斯工程学院的纳米工程教授Jon Pokorski说：“想象一下，如果疫苗贴片可以被送到我们最脆弱的人的邮箱里，而不是让他们离开家，冒着暴露的风险，”他的团队开发了制造植入物和微针贴片的技术。
Pokorski补充说：“如果诊所能够为那些很难出去打第二针的人提供一剂植入物，这将为更多的人提供保护，我们可以有一个更好的机会来阻止传播。”
在测试中，该团队的COVID-19候选疫苗通过植入物、微针贴片或一系列两针的方式给小鼠注射。所有三种方法都在血液中产生了高水平的针对SARS-CoV-2的中和抗体。这一切都归结于附着在纳米粒子表面的刺突糖蛋白。Steinmetz的团队选择的这些片段之一，称为表位，在SARS-CoV-2和原始SARS病毒之间几乎是相同的。
Steinmetz实验室的纳米工程博士生Matthew Shin说：“在另一种致命的冠状病毒中如此保守的表位，中和作用如此深刻，这一事实非常了不起。这给我们带来了潜在的泛冠状病毒疫苗的希望，它可以提供对未来大流行病的保护。”
这种特殊表位的另一个优势是，它不受迄今已报道的任何SARS-CoV-2变异的影响。这是因为这个表位来自刺突糖蛋白的一个区域，该区域不直接与细胞结合。这与目前使用的COVID-19疫苗中的表位不同，后者来自刺突糖蛋白的结合区。这是一个发生了很多突变的区域。而其中一些突变使病毒更具传染性。
Steinmetz实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Oscar Ortega-Rivera解释说，来自非结合区的表位不太可能发生这些突变。“根据我们的序列分析，我们选择的表位在SARS-CoV-2变体中是高度保守的。”
Ortega-Rivera说，这意味着新的COVID-19疫苗有可能对关注的变体有效，目前正在进行测试，看看它们对Delta变体有什么影响。
“即插即用”的疫苗
让Steinmetz对这种疫苗技术真正感到兴奋的另一件事是它为制造新疫苗提供的多功能性。Steinmetz说：“即使这项技术没有对COVID-19产生影响，它也可以迅速适用于下一个威胁，下一个病毒X。”
她表示，制作这些疫苗是“即插即用”的：分别从植物或细菌中培育出植物病毒或噬菌体纳米颗粒，然后将目标病毒、病原体或生物标志物的一部分附着在表面。
“我们使用相同的纳米颗粒、相同的聚合物、相同的设备和相同的化学方法将所有东西放在一起。唯一的变量实际上是我们粘在表面的抗原，”Steinmetz说。
由此产生的疫苗不需要保持低温。它们可以被包装成植入物或微针贴片。或者，它们可以以传统的方式通过注射直接给药。
Steinmetz和Pokorski的实验室已经在以前的研究中使用了这种配方来制造诸如HPV和胆固醇等疾病的候选疫苗。而现在他们已经证明，它对制造COVID-19候选疫苗也是有效的。
在进入临床试验之前，研究团队还需测试这些疫苗是否能防止COVID-19及其变体和其他致命冠状病毒的体内感染。
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