▼
降低COVID-19的死亡率：科学家发现了限制"细胞因子风暴"的新药物
Moderna公司的COVID-19疫苗获得FDA全面批准
辉瑞向FDA申请批准为5岁以下儿童提供COVID-19疫苗接种
MIT研究揭示Omicron是如何从针对COVID-19的所有四类抗体中逃脱的
关注视频号：虎年大吉 虎虎生威
01
降低COVID-19的死亡率：科学家发现了限制"细胞因子风暴"的新药物
炎症是身体对抗病原体的一种防御机制。然而，当它广泛和过度时，它可以加重病症，甚至导致死亡。这种过度反应发生的方式之一被称为细胞因子风暴，这是一个由这些蛋白质、细胞因子产生的炎症过程，它们发出一个信号，触发免疫系统。
美国国家癌症研究中心（CNIO）的基因组不稳定小组负责人Óscar Fernández-Capetillo解释说："这种反应往往是受SARS-CoV-2影响的人的死亡原因，而不是病毒本身。他是今天发表在《科学报告》上的文章的作者之一，该文章列出了一个层次分明的化合物清单，这些化合物可能有助于降低最严重的COVID患者的死亡率，其依据是它们能够阻止这种化学风暴。它们的使用也可以扩展到其他也发生这种炎症现象的病症。"
论文指出，尽管与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关的呼吸衰竭是COVID-19的主要死因，但越来越多的证据表明，由于炎症细胞因子风暴的晚期出现，严重患者中的致命性会发生。
为了找到"解药"，研究人员利用从2020年4月开始出现的初期科学研究，确定了因细胞因子风暴而死亡的SARS-CoV-2患者肺部细胞的基因表达变化。然后，这些数据被用来探测由麻省理工学院和哈佛大学下属的布罗德研究所开发的连接图数据库，其中包含了约5000种化合物诱发的基因表达变化，包括所有获准用于临床的药物。
CNIO研究人员Óscar Fernández-Capetillo
其目的是确定潜在的"解毒剂"，即诱发与COVID-19患者的基因表达相反的变化的化合物。"费尔南德斯-卡佩蒂略（Óscar Fernández-Capetillo）说："该研究预测，地塞米松等糖皮质激素应能有效对抗COVID-19患者的死亡，这令人欣慰，因为事实上，这些药物以及其他药物已经在医院中被用来对抗COVID-19的死亡。
令他们惊讶的是，研究人员发现--并随后在体外验证--常用于癌症治疗的MEK蛋白抑制剂具有强烈的抗炎作用。这位生物化学家说："我认为MEK抑制剂的这种抗炎特性是相当不为人知的，需要对它有更多的了解，因为它增加了我们的抗炎化合物库，可能有助于减轻在几种情况下可能发生的细胞因子风暴，例如在移植、化疗和包括COVID-19在内的其他感染性疾病之后，"。
研究人员强调，在任何情况下，任何基于抗炎药物的治疗--包括糖皮质激素--都应该限制在COVID-19的晚期和严重阶段，因为在疾病的早期阶段使用抗炎疗法会限制免疫系统抗击感染的有效性。
另一个重要的方面是，作为研究的一部分进行的所有分析都趋向于表明，女性荷尔蒙可以帮助对抗细胞因子风暴，这可能解释了为什么男性倾向于获得更严重的COVID形式。"费尔南德斯-卡佩蒂略解释说："而且，这也符合这样一个事实，即在晚年，当出现绝经和雌激素水平下降时，不同性别的死亡率差异会得到缓解。
这项工作对已知的和可用的、有可能对抗细胞因子风暴的药物进行了全景式的概述，在2020年底被放在一个公共资料库中，"目的是让尽可能多的人获得知识"，同时论文正在被审查。"几乎所有我们当时预测的分子都在其他小组后来的工作中得到了验证，这令人欣慰，"研究人员说。
最后，除了预测可以对抗细胞因子风暴的药物外，该论文还报告了可能会加重这种病理的化合物。正如预期的那样，这份清单包括激活免疫系统或增强炎症的药物。但是，除此之外，它还揭示了与一些肿瘤治疗或与胰岛素信号通路的可能相互作用。
在任何情况下，正如作者在文章本身的文本中所澄清的那样，这项研究的目的不是为这些药物中的任何一种提出具体的临床适应症，而仅仅是在当前的健康危机背景下做出贡献，提供关于可能有助于对抗COVID-19患者死亡率的药物的想法，其他小组可以在该疾病的临床前模型中进行实验测试。
02
Moderna公司的COVID-19疫苗获得FDA全面批准
该公司今天宣布，食品和药物管理局已完全批准了Moderna COVID-19疫苗。Moderna疫苗与辉瑞公司/BioNTech公司的疫苗一起，成为美国第二种获得许可的冠状病毒疫苗。
这是Moderna公司在美国获得FDA批准的第一个产品。Moderna公司首席执行官Stéphane Bancel在一份声明中说："这是Moderna公司历史上一个重要的里程碑。"
Moderna疫苗已经在紧急使用授权（EUA）下向美国乃至全球市场供应了一年多，这种指定允许FDA在紧急情况下迅速签署产品。现在，Moderna已获得全面许可，这意味着厂方能够直接向患者宣传其疫苗。它将以Spikevax的品牌名称进行销售。
全面批准是基于近3万人的临床试验数据，这些数据显示该疫苗对COVID-19有安全和有效的保护作用。这种疫苗还有一年的真实世界数据，在美国已经有数千万人接种了这种疫苗。与其他可用的COVID-19疫苗一起，它在COVID-19大流行的最后一年中拯救了数百万人的生命。
03
辉瑞向FDA申请批准为5岁以下儿童提供COVID-19疫苗接种
据《华盛顿邮报》和《纽约时报》周一报道，辉瑞公司的疫苗合作伙伴BioNTech SE预计最早将于周二向美国食品和药物管理局申请批准将其冠状病毒疫苗用于6月龄以上的儿童。美国食品和药物管理局于2021年10月批准了辉瑞公司的COVID-19疫苗，即Comirnaty用于所有5岁及以上的美国人。
据报道，监管机构要求提供两剂疫苗方案的数据，如果顺利的话，未来几周内有望批准紧急授权。
白宫医疗顾问安东尼-福奇博士在1月中旬说，5岁以下儿童的COVID-19疫苗可能在2月底或3月初上市。辉瑞公司一直在对6个月至5岁的儿童进行疫苗和加强剂的测试，并表示预计在4月之前会有更多的结果数据。
监管机构希望尽快审查幼儿两剂疫苗方案的数据，最早在2月底可以批出紧急授权。但三剂方案的数据预计要到3月下旬才会有。
"我们知道两剂疫苗是不够的，我们明白这一点，"一位熟悉情况的不知名人士向媒体透露。"我们的想法是，让我们继续审查两剂疫苗。如果提交的数据成立，可以提前几个月开始面向儿童施打，而不是在第三剂量数据出来之前什么都不做。"
虽然两剂COVID-19疫苗可以有效防止严重疾病和死亡，但医学界普遍建议使用增强剂作为对高度传染性的omicron变种的额外保护。尽管5岁的儿童目前已经可以接受辉瑞公司的两剂量方案，但只有16岁及以上的青少年才有资格接受加强针治疗。
04
MIT研究揭示Omicron是如何从针对COVID-19的所有四类抗体中逃脱的
麻省理工学院的一项新研究表明，Omicron变种的尖峰蛋白的几十个突变帮助它逃避了所有四类可以对抗引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒的抗体。麻省理工学院生物工程和健康科学与技术（HST）的Alfred H. Caspary教授Ram Sasisekharan说，这同时涵盖了由接种疫苗或以前被感染的人产生的抗体，以及已经开发的大多数单克隆抗体治疗。
一项计算研究显示，数十种突变有助于病毒的尖峰蛋白逃避针对SARS-CoV-2的抗体。
使用一种计算方法，使MIT研究人员能够确定病毒穗状蛋白的突变氨基酸如何影响附近的氨基酸，研究人员能够从多维度了解病毒如何逃避抗体。据Sasisekharan说，只检查病毒基因序列变化的传统方法降低了尖峰蛋白三维表面的复杂性，没有描述抗体试图与之结合的蛋白质表面的多维复杂性。他说："鉴于尖峰蛋白对病毒的功能至关重要，而且所有主要的疫苗都是基于这种蛋白，因此更全面地了解在Omicron中看到的许多突变非常重要，特别是在尖峰蛋白的背景下，需要有工具或方法能够快速确定令人担忧的新病毒变种的突变影响，特别是对SARS-CoV-2而言。"
Sasisekharan是这项研究的资深作者，该研究发表在《细胞报告医学》上。该论文的主要作者是麻省理工学院HST的研究生Nathaniel Miller。技术助理Thomas Clark和研究科学家Rahul Raman也是该论文的作者。
Sasisekharan说，即使Omicron能够在某种程度上躲避大多数抗体，疫苗仍然能够提供保护。疫苗的好处是它们不仅仅产生B细胞，产生单克隆[抗体]反应，而且还产生T细胞，提供额外形式的保护。
去年11月Omicron冠状病毒变种出现后，Sasisekharan和他的同事们开始使用一种基于网络的计算建模方法来分析其三聚体尖峰蛋白，他们最初在几年前开发了这种方法来研究流感病毒上的血凝素尖峰蛋白。新的技术使他们能够确定基因序列中的突变是如何通过氨基酸间的相互作用网络在三维空间中发生关系的，这些相互作用对病毒蛋白的结构和功能有关键影响。
研究人员的方法被称为氨基酸相互作用网络分析，评估一个突变的氨基酸如何影响附近的氨基酸，这取决于它们的"网络化"程度，即衡量一个给定的氨基酸与其邻居的相互作用程度。Sasisekharan说，这比简单检查一维氨基酸序列空间中的单个变化产生更丰富的信息。当你只看一维序列空间时，关于一个氨基酸在蛋白质结构的三维环境中的相互作用的关键信息就会丢失。
Sasisekharan的实验室以前曾用这种技术来确定一种禽流感病毒的血凝素蛋白的突变如何能帮助它感染人。在该研究中，他和他的实验室确定了可以改变血凝素结构的突变，以便它可以与人类呼吸道的受体结合。
当Omicron出现时，穗状蛋白上有大约30多个突变，研究人员决定迅速使用他们的方法来研究该变种逃避人类抗体的能力。他们把分析的重点放在受体结合域（RBD）上，这是抗体所针对的尖峰蛋白的一部分。RBD也是病毒蛋白的一部分，它附着在人类ACE2受体上，使病毒进入细胞。
研究人员利用他们的网络建模方法，研究了RBD上的每个突变如何改变蛋白质的形状并影响其与四类针对SARS-CoV-2的人类抗体的相互作用。第1类和第2类抗体针对与ACE2受体结合的RBD部位，而第3类和第4类抗体则与RBD的其他部分结合。
研究人员将Omicron变种与原始SARS-CoV-2病毒，以及Beta和Delta变种进行了比较。Beta和Delta变种有一些突变，有助于它们逃避1类和2类抗体，但不能逃避3类和4类抗体。另一方面，Omicron有影响所有四类抗体结合的突变。
Sasisekharan说："与Beta和Delta相比，Omicron你可以看到相当数量的位点被扰乱。从原始菌株到Beta菌株，再到Delta菌株，有一个普遍的趋势，即逃逸能力更强。这些扰动使病毒不仅能够逃避由疫苗接种或以前的SARS-CoV-2感染产生的抗体，而且能够逃避制药公司开发的许多单克隆抗体治疗方案。"
随着患者开始出现Omicron感染，研究人员和制药公司试图通过预测哪些抗体最有可能保持其对新变种的效力来指导治疗。
基于他们的一维序列和单点突变分析，制药公司原本认为他们的单克隆抗体有可能与Omicron结合而不会失去任何效力。然而，当有了实验数据后，发现Omicron变种大大摆脱了被称为ADG20、AZD8895和AZD1061的单克隆抗体，正如本研究中的网络分析所预测的那样，同时单克隆抗体S309的活性也降低了三倍。
此外，该研究显示，Omicron变种中的一些突变使RBD更有可能以一种使其更容易抓住ACE2受体的构型存在，这可能有助于增强其透射性。
这项新研究的结果可能有助于确定RBD的区域，这些区域可以成为未来疫苗和治疗性抗体的目标。Sasisekharan实验室之前设计了一种治疗性抗体，通过靶向寨卡病毒的一个高度网络化的包膜表面蛋白，有效且特异地中和了寨卡病毒。Sasisekharan希望确定突变会对SARS-CoV-2病毒有害的RBD位点，使该病毒更难逃脱针对这些区域的抗体。研究人员希望随着对病毒进化的了解，未来能够磨练出我们认为任何扰动都会导致病毒不稳定的区域，这样它们就会成为致命的弱点，成为更有效的目标部位。
为了创造更有效的抗体治疗，Sasisekharan认为可能有必要开发针对尖峰蛋白不同部分的抗体组合。他说，这些组合可能需要包括第3类和第4类抗体，这些抗体似乎为病毒提供了较少的逃逸路线来逃避它们。
Science视频号
按此关注微信视频号
Science科学
了解未知 开启认知
按此关注中文公众号
Science科学英语平台
THE SCIENCE OF EVERYTHING
按此关注英文公众号
TechEdge
科技 点亮未来
按此关注中文公众号
◢ 豁然开朗请打赏 ◣
分享“票圈”，逢考必过，点亮“在看”SCI录用率提高18%