【病例报告】RHOBTB2基因突变致癫痫性脑病1例并文献复习

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作者：李欣1　王磊2　马爱华1通信作者：马爱华，Email：aihuama@hotmail.co.uk作者单位：1山东第一医科大学附属省立医院小儿神经科，济南 250021；2梁山县人民医院儿三科，梁山 272600本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):224-226.引用本文：李欣,王磊,马爱华.RHOBTB2基因突变致癫痫性脑病1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):224-226.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210305-00264.
摘要
回顾性分析2020年6月山东第一医科大学附属省立医院小儿神经科收治的1例RHOBTB2基因突变致癫痫性脑病患儿的病例资料，分析其临床表型及基因突变特点，并复习相关文献。患儿，男，3个月12 d，因“反复抽搐2 d”入院，临床表现为无热性癫痫持续状态，包括双眼向左侧凝视，四肢强直、抽动，持续约30 min缓解；体格检查发现患儿不能抬头，哭声小，基因全外显子测序提示患儿RHOBTB2基因第7号外显子存在新发错义突变c.1448G>A（Arg483His）；抗癫痫发作药物左乙拉西坦联合托吡酯治疗后，患儿癫痫发作控制，但生长发育明显落后。RHOBTB2基因突变所致癫痫性脑病预后不佳，多数患儿伴运动障碍和小头畸形。
关键词
RHOBTB2基因；癫痫性脑病；发育落后；运动障碍
癫痫性脑病（EE）不是一种独立疾病，而是一组疾病的总称。EE在2006年被首次被提出［1］，并由Berg等［2］在2010年的报道中将其定义为癫痫活动本身导致严重的认知和行为障碍，且超过预期的潜在病理可能所致的损害。EE可发生在任何年龄，约40%开始于3岁前。其主要特征为难治性癫痫、严重的脑电图异常、发育落后或智力低下。EE的临床表型和脑电图特征随病因及发病年龄的不同而不同，且随时间的推移而改变。随着二代测序技术的发展，遗传性病因导致的EE越来越受到重视。近年来，RHOBTB2基因突变所致的EE也逐渐被认识。其最早于2016年的一篇关于Rett综合征样表型相关遗传病因的文章中被提及［3］，并由Straub等［4］于2018年首次描述了RHOBTB2基因突变与早发性EE的关系，随后又有14例患儿被报道［5-9］，而国内目前尚未见此基因突变患儿的相关报道。本研究回顾性分析山东第一医科大学附属省立医院小儿神经科诊治的1例RHOBTB2基因突变致EE患儿的临床资料，并检索相关文献，探讨其临床及基因突变特点，为临床医师提供参考。
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临床资料1.1　一般资料　回顾性分析。患儿男，3个月12 d，因“反复抽搐2 d”于2020年6月收入山东第一医科大学附属省立医院。入院前2 d患儿出现双眼向左侧凝视，四肢强直、抽动，持续约 30 min 缓解，病初伴大汗约2 h，无发热、呕吐等其他症状，当地医院予“甘露醇、阿昔洛韦、磷酸肌酸”等治疗2 d，期间患儿仍有反复抽搐发作，表现形式同前，具体持续时间不详。发病以来患儿精神欠佳，食欲尚可，大小便如常。患儿系第2产，第2胎,胎龄37+2周剖宫产出生，出生过程顺利，出生后Apgar评分9分，后因“新生儿窒息、新生儿肺炎”住院治疗，好转出院。其父母身体健康，非近亲结婚，有一哥哥，16岁，体健，无家族遗传病史及类似病史。入院检查：体温 36.5 ℃，呼吸 30次/min，心率138次/min，体质量6.5 kg。神志清，精神欠佳，营养中等，面色红润，全身皮肤黏膜无皮疹及出血点，未见色素脱失斑及咖啡牛奶斑，不能抬头，哭声小，追光、追物尚可。前囟约1.5 cm×1.5 cm，张力不高，咽部充血，颈软，心肺查体未见异常。腹部膨隆，触软，脐部可见大小约2.5 cm×2.5 cm凸出包块，可回纳至腹腔，神经系统查体未见异常。1.2　辅助检查　视频脑电图：（1）清醒状态下，各导较多中波幅δ波及中波幅θ波，间以低波幅快活动，左右大致对称；（2）左枕、左后颞部为著反复可见散在中高波幅尖（棘）波、尖（棘）慢波综合发放（图1）。头颅磁共振成像（MRI）示松果体区囊肿，第三脑室及双侧侧脑室扩张；心脏超声：卵圆孔未闭；神经元特异性烯醇化酶（NSE）：59.50 μg/L；血氨：55.0 μmol/L；血尿筛、病毒系列、脑脊液常规+生化、胸片、腹部超声均未见异常。1.3　基因检测　抽取患儿及其父母外周血标本，送检苏州赛福基因公司行家系全外显子测序。结果显示患儿RHOBTB2基因第7号外显子存在杂合错义突变：c.1448G>A（p.Arg483His）,为新生突变，其父母均未携带该突变（图2）。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）分类指南［10］，该变异符合“致病性变异”。1.4　临床诊疗　患儿入院后反复抽搐发作，故先后予咪达唑仑（10 mg/d，8 d），右美托咪定（0.1 mg/d，2 d），苯巴比妥（0.016 g）与水合氯醛（3.2 mL）每8 h执行1次，交替执行5 d镇静；左乙拉西坦［33.3 mg/（kg·d），12 d；46.2 mg/（kg·d），2 d］，托吡酯［6.25 mg，每晚1次，3 d；2 mg/（kg·d），6 d；3.1 mg/（kg·d），4 d］，进行抗癫痫；200 g/L甘露醇（30 mL，每6 h 1次，3 d;每8 h 1次，7 d;每12 h 1次，3 d;1次/d，2 d），进行降颅压治疗；同时予甲钴胺0.5 mg、神经节苷脂（1支/d，15 d）营养脑神经，还原性谷胱甘肽（0.5 g/d，12 d）、磷酸肌酸钠 （0.5 g/d，14 d）保护脏器，维生素B6（1 g/d，15 d）、维生素C（1 g/d，15 d）支持治疗等。患儿抽搐逐渐控制，精神状态好转，各项生化指标趋于正常，遂带药出院。出院后继续口服左乙拉西坦［46.2 mg/（kg·d)］及托吡酯［3.1 mg/（kg·d)］治疗，患儿癫痫发作逐步控制。电话随访至患儿11月龄，患儿未再出现抽搐，家长自行停用托吡酯，但仍不能独坐，不会爬，不会咿呀说话，不能区别熟人和陌生人，不能听懂自己的名字。本研究通过山东第一医科大学附属省立医院医学伦理委员会批准（批准文号：SWYX:NO.2021-264），患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.5　文献复习　截至2021年1月，共报道了24例因RHOBTB2基因突变致EE的患儿。其中2例患儿无完整基本信息，余22例中,男10例，女12例。对 22例患儿的临床资料和基因检测结果进行总结如下:（1）临床表现：患儿均有癫痫发作，发病年龄均在5岁前，其中18例发生于9月龄前（82%），可表现为全面性、局灶性或癫痫持续状态，发作形式多样，如强直、强直-阵挛、肌阵挛、失神发作等。患儿均存在智力低下，其中重度14例（63.63%），中度4例，3例程度不详；且均有语言及运动发育落后（大部分患儿不会说话及行走，或仅能说少许短词、短距离行走）。10例（45.45%）患儿出现小头畸形，7例不详；20例（90.91%）患儿出现运动障碍，主要表现为肌张力障碍、共济失调、舞蹈症及手足徐动征等。部分患儿伴面部畸形、刻板样动作等其他表现。（2）辅助检查：脑电图检查无明显特异性，主要表现为棘波或多棘波；颅脑MRI：10例患儿无异常，余患儿中4例出现髓鞘发育延迟，4例胼胝体变薄，7例出现皮质萎缩，2例小脑萎缩，另有患儿表现为脑室扩大、大脑半球肿胀等。（3）基因检测：共发现7个突变位点，均为错义突变（其中确定致病位点6个：c.1448G>A,p.Arg483His；c.1532G>A,p.Arg511Gln；c.1531C>T,p.Arg511Trp；c.1528A>G,p.Asn510Asp；c.1421C>G,p.Ala474Gly；c.1519C>T，p.Arg507Cys；可能致病位点1个：c.717G>C,p.Trp239Cys），其中21例为新发突变（1例不详）。（4）治疗：大部分患儿应用抗癫痫发作药物可控制发作（15例，68.18%），发作控制时间自用药数日至数年不等；其中单药有效者6例，自发控制者1例，8例需联合用药。药物选择无特异性，如左乙拉西坦、卡马西平、托吡酯等均显示有效。
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讨论RHOBTB2基因位于人类染色体8p21.3,基因组全长约20 500 bp,具有9个外显子，编码749个氨基酸，其内含子序列约占据整个基因的74.96％，其隶属于Rho GTPases家族，参与各种细胞活动，如转录调节和蛋白质降解等；在多种组织中均有表达，如肺、心脏、乳腺等，但在神经组织中表达量最高［11-12］。2002年，RHOBTB2基因被报道与乳腺癌相关［13］，并被命名为DBC2（deleted in breast cancer 2）；随后，其又被发现其与肺癌、结肠癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、膀胱癌等多种癌症的发生相关［14-17］。2018年Straub等［4］报道了10例EE患儿出现RHOBTB2基因新发变异及其位点，主要表现为早发性癫痫（10/10例）、智力障碍（10/10例）、语言障碍（10/10例）、运动发育落后（10/10例）、小头畸形（6/10例）及运动障碍（8/10例）等，并被OMIM数据库（618004）收录，命名为早发婴儿型EE 64型。之后，其他学者进一步研究并扩充了相关病例及基因型［5-9］。本例为我国首次报道，患儿出生时无明显异常，出生3个月余开始反复出现癫痫持续状态，伴智力障碍，语言及大运动发育明显落后，患儿头颅影像学及脑电图均有异常，其临床表现与报道的患儿基本一致。RHOBTB2引起EE的机制尚不明确。研究发现，目前报道的6个确定致病位点均聚集在RHOBTB2的BTB结构域编码区［5］。BTB结构域，也称为POZ结构域，与泛素连接酶Cullin-3(CUL3)结合组成泛素连接酶复合体，识别底物并对RHOBTB2进行泛素化，从而使RHOBTB2失活，随后蛋白酶体降解［18］。Straub等［4］证明，突变RHOBTB2使蛋白酶体降解受损，但这些突变并不影响其与CUL3的结合，推测这可能不是通过与CUL3的直接相互作用介导的，可能是通过削弱BTB结构域的稳定性或形成二聚体来介导的；同时该实验也证明，RHOBTB2含量增加可能导致EE，果蝇实验证明RHOBTB2过度表达诱导果蝇发生癫痫的敏感性增加；推测增加RHOBTB2和其他RHOBTB2依赖底物的数量可能与表型有关。Choi等［19］发现,过表达RHOBTB2可增加促凋亡蛋白的水平，推测突变型RHOBTB2水平的升高可能增加了细胞凋亡，这可能参与EE的发病机制。值得注意的是，5例患儿在发热或脑外伤后出现了急性脑病的症状（发热性癫痫持续状态）［5-6］，结合本例及其他6例表现为癫痫持续状态的患儿，推测急性脑病可能是RHOBTB2相关EE的一个相对特异的特征；其中6例患儿后期出现了脑萎缩，且这些患儿智力障碍及发育延迟相对无脑萎缩患儿更重。因此，RHOBTB2基因突变患儿的发育障碍可能与急性脑病引起的脑损伤程度有关。同时，6例基因型表现为c.1448G>A,p.Arg483His的患儿中，4例有行走不能（另2例不详），5例有重度智力障碍（1例不详），4例存在脑萎缩。故推测，此位点突变患儿可能与更严重的临床表型相关，这对于本例患儿的预后可能有指导意义。研究发现，RHOBTB2基因突变可表现出与儿童交替性偏瘫相似的特征。Zagaglia等［8］在最近的研究中指出，10例RHOBTB2基因突变的患儿均存在运动障碍，其中8例有偏瘫发作，而这8例患儿中仅4例并EE，故RHOBTB2基因突变可能有更广泛的临床表型。同时，Spagnoli等［7］推测，卡马西平可能对改善此类患儿的运动障碍有效。综上，本研究在国内首次报道RHOBTB2基因突变所致EE。本病患儿起病早，合并智力障碍及语言、运动发育落后，部分患儿伴小头畸形、运动障碍、面部畸形等其他症状。多数患儿应用抗癫痫发作药物可控制发作，但不同临床表型及基因型的患儿后期可能伴不同程度的智力障碍，故应早期行基因检测进一步筛查此病，以指导长期预后及治疗。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

《中华实用儿科临床杂志》
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