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作者：刘奉琴1 张晶1 陈星1 丁宁1 代方方1 王珂1 唐琳2 亓恒涛3 晁宝婷4通信作者：陈星,Email:chen_xing9999@163.com作者单位：1山东第一医科大学附属省立医院小儿呼吸科，济南 250021；2山东第一医科大学附属省立医院药剂科，济南 250021；3山东第一医科大学附属省立医院超声医学科，济南 250021；4山东第一医科大学附属省立医院医学影像科，济南 250021本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1386-1391.引用本文：刘奉琴,张晶,陈星,等.儿童肺栓塞30例临床分析及病因探讨[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1386-1391.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220126-00099.
摘要
目的 探讨儿童肺栓塞的临床特征、病因及抗凝治疗的有效性和安全性。方法 回顾性分析2017年1月至2021年12月在山东第一医科大学附属省立医院儿科诊断为肺栓塞并接受抗凝治疗的30例患儿资料，分析其病因、临床特点、合并症、抗凝治疗转归及预后情况。结果 30例患儿中男17例，女13例；年龄(8.95±2.58)岁（4~13岁），随访时间3~59个月。1.临床表现咳嗽30例（100.0%），发热29例(96.7%)，气促27例（90.0%）,胸痛15例（50.0%），咯血9例（30.0%），无咯血但支气管镜检查发现血性分泌物4例（13.3%），呼吸衰竭2例（6.7%）。2.原发病中肺炎支原体感染23例（76.7%）并符合难治性肺炎支原体肺炎诊断，肺炎支原体耐药突变点2063A>G或2064A>G阳性16例（53.3%），肾病综合征2例（6.7%），紫癜性肾炎（肾病综合征型）1例（3.3%），狼疮性肾炎（肾病综合征型）1例（3.3%），遗传性蛋白S缺乏症1例（3.3%），骨髓炎并金黄色葡萄球菌败血症1例（3.3%），先天性心脏病1例（3.3%）。3.合并四肢血栓7例（23.3%），心房血栓2例（6.7%），胸腹部深静脉血栓2例（6.7%），脑梗死2例（6.7%），脾梗死1例（3.3%）。4.影像检查30例患儿均有肺实变/肺不张（100.0%），胸腔积液24例（80.0%）。5.凝血功能检查中21例（70.0%）D-二聚体≥5 mg/L。6. 1例(3.3%)在急性期给予尿激酶溶栓治疗；9例(30.0%)予低分子肝素/肝素治疗；21例（70.0%）接受肝素/低分子肝素抗凝治疗后改为口服抗凝药物，华法林治疗4例（13.3%），利伐沙班治疗17例（56.7%）。抗凝治疗总疗程1~9个月。无栓塞复发或慢性血栓栓塞性肺动脉高压后遗症。结论 感染是本研究组儿童肺栓塞主要病因，以肺炎支原体感染多见。症状不典型，与原发基础疾病难以区分。支气管镜检查有助于发现肺部隐匿性出血。任何年龄儿童出现不能解释的气促提示肺栓塞的可能。结合临床症状和相关辅助检查，有助于尽早确诊肺栓塞，选择合适抗凝方案并及时行抗凝治疗安全有效,可改善患儿预后。
关键词
儿童；肺栓塞；难治性肺炎支原体肺炎；遗传性蛋白S缺乏症
肺栓塞是由各种阻塞肺血液循环系统的栓子引起的一组临床综合征的总称，血栓性肺栓塞（PTE）是最常见的肺栓塞类型。既往儿童PTE报道发病率仅为0.005%，但病死率可高达26%［1］。目前儿童PTE仍缺乏以证据为基础的诊断、管理和随访指南，本研究旨在通过回顾性分析30例儿童PTE的临床特征、病因、抗凝治疗的选择和转归，为患儿早发现、早诊断和有效干预治疗提供依据。
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资料与方法1.1 一般资料 回顾性研究。收集2017年1月至2021年12月山东第一医科大学附属省立医院儿科诊断为肺栓塞并接受抗凝治疗的30例PTE患儿资料。本研究均征得患儿监护人知情同意，通过山东第一医科大学附属省立医院医学伦理委员会批准（批准文号：SWYX:NO.2021-559）。1.2 纳入标准 年龄0~14岁，结合临床表现和CT肺动脉造影（CTPA），诊断标准参考《诸福棠实用儿科学》第8版［2］和《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［3］，经影像学证实的肺栓塞：CTPA或胸部CT血管造影显示肺动脉或肺静脉充盈缺损。1.3 支气管镜治疗指征 影像学提示肺不张、单侧或双侧肺实变，尤其是实变内支气管充气征消失等符合支气管镜治疗指征的患儿进行支气管镜检查和治疗［4-5］。1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件进行数据处理，计数资料以例数和占比（%）表示。
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结果2.1 一般情况 30例患儿中男17例，女13例，男女比例为1.31∶1.00，年龄(8.95±2.58)岁（4~13岁），自发病至肺栓塞确诊时间（CTPA检查明确显示）为1~28 d［(12.8±6.1) d］，其中6例（20.0%）在发病7 d内确诊，3例（10.0%）在发病2 d内确诊。抗凝疗程1~9个月，随访时间3~59个月。诊断年份2017年3例(10.0%)，2018年3例（10.0%），2019年1例（3.3%），2020年6例（20.0%），2021年17例（56.7%）。2.2 临床特征 30例患儿病程中均伴咳嗽症状(100.0%)，发热29例（96.7%），胸痛15例（50.0%），咯血9例（30.0%），4例（13.3%）无咯血表现但支气管镜检查发现血性分泌物，腹痛3例（10.0%），下肢疼痛4例（13.3%）。气促27例（90.0%），7例（23.3%）患儿经皮测血氧饱和度<0.95（0.90~0.95）,给予鼻导管低流量吸氧，2例(6.7%)明显呼吸困难，血气分析 Ⅰ 型呼吸衰竭，给予呼吸机辅助呼吸及经鼻高流量氧疗。肾病综合征（NS）2例（6.7%），紫癜性肾炎（肾病综合征型）1例（3.3%），狼疮性肾炎（肾病综合征型）1例（3.3%），其中并抗磷脂抗体综合征1例（3.3%），先天性心脏病（房间隔缺损）1例（3.3%）,遗传性蛋白S缺乏症（PSD）1例（3.3%），骨髓炎1例（3.3%）。2.3 实验室检查 （1）病原检查发现肺炎支原体（MP）感染23例（76.7%），MP抗体阳性23例，咽拭子和/或肺泡灌洗液MP-RNA阳性23例，MP耐药突变点2063A>G或2064A>G阳性16例（53.3%），其中合并EB病毒感染8例，鼻病毒感染3例，鲍曼不动杆菌感染1例，产酸克雷伯杆菌并铜绿假单胞菌感染1例，百日咳鲍特菌感染1例，乙型流感病毒感染1例，1例无MP感染患儿肺泡灌洗液二代测序(NGS)检测到嗜血杆菌感染，骨髓炎患儿血培养为金黄色葡萄球菌。（2）凝血功能（免疫比浊法D-二聚体）检查中29例（96.7%）D-二聚体升高，8例（26.7%）D-二聚体2.5~5.0 mg/L，21例（70.0%）D-二聚体明显升高≥5.0 mg/L;1例PSD患儿D-二聚体正常。（3）抗凝蛋白活性明显下降1例（3.3%），蛋白S:31.4%、蛋白C：59.0%，患儿行全外显子检查示PROS1基因杂合变异：c.1510-1524delGAGGGTTGGCATGTA(p.504-508delEGEHV)小片段缺失。（4）1例（3.3%）诊断抗磷脂抗体综合征，7例（23.3%）抗磷脂抗体升高，2例（6.7%）抗核抗体升高，3个月随访后降至正常。（5）肝功能损害10例（33.3%），心肌损害2例（6.7%），感染性肌炎1例（3.3%）。2.4 支气管镜检查 支气管镜检查和治疗9例（30.0%）可见塑型痰栓，9例（30.0%）发现血性分泌物，5例（13.3%）有咯血表现，4例（13.3%）无咯血表现但支气管镜检查2例发现血性分泌物附壁，2例发现血性塑型痰栓。2.5 影像检查 30例患儿CT均表现为大片实变影或肺不张，胸腔积液24例（80.0%），胸部超声检查后3例合并难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）患儿胸腔穿刺引流治疗，胸腔积液性质为淡黄色渗出液，无血性胸腔积液病例。少量心包积液8例（26.7%），少量腹腔积液2例（6.7%，PSD 1例和NS 1例）。双侧肺动脉及分支栓塞14例（46.7%），单侧肺栓塞16例（53.3%），左肺动脉及其分支栓塞8例（26.7%），右肺动脉及其分支栓塞7例（23.3%），右下肺静脉血栓形成1例（3.3%），有4例（13.3%）实变影在右肺，栓塞位于对侧左下肺动脉分支。双侧和单侧栓塞部位均涉及下肺动脉分支，2例（6.7%）涉及右上肺动脉及分支，无单独上肺动脉栓塞病例。2.6 其他部位栓塞并发症 心房血栓2例（6.7%，左、右心房各1例），四肢血栓7例（23.3%），上肢静脉血栓3例（10.0%），下肢静脉血栓4例（13.3%， 其中1例延伸至下腔静脉远端），下腔静脉并双侧髂总静脉及髂外静脉近中段血栓1例（3.3%），下腔静脉并双肾静脉右下肢髂股总静脉及左下肢髂总静脉血栓1例（3.3%），脑梗死2例（6.7%）（左侧丘脑1例，左侧额叶顶叶颞叶1例），脾梗死1例（3.3%）。2.7 溶栓及抗凝治疗 1例(3.3%)患儿在急性期给予尿激酶局部溶栓治疗；血流动力学稳定患儿9例(30.0%)给予低分子肝素/肝素治疗；21例（70.0%）接受肝素/低分子肝素抗凝治疗后改为口服抗凝药物，华法林4例（13.3%），签署儿科超说明书用药同意书后改为利伐沙班17例（56.7%）。抗凝治疗总疗程1~9个月。2.8 转归及随访 患儿确诊肺栓塞后根据病情在 2周、1个月、3个月复查CTPA、心脏超声，对于有支气管镜治疗指征患儿，根据影像局部病变恢复情况出院2周~6个月复查支气管镜检查。1例PSD患儿建议终身口服抗凝药物，2例（6.7%）双侧肺动脉栓塞患儿抗凝总疗程9个月肺栓塞恢复（图1），4例（13.3%）抗凝治疗3个月肺栓塞恢复，24例（80.0%）在抗凝治疗启动1~2个月肺栓塞恢复，21例继续用抗凝药物至3个月，1例患儿在治疗期间合并继发性肺高压，患儿后期随访期间均无血栓复发和血栓后肺动脉高压后遗症。2例合并心房血栓患儿分别在抗凝治疗启动14 d（图2）和 18 d 心房血栓消失。合并脑梗死2例患儿中，1例出院2个月颅脑磁共振成像（MRI）恢复正常，1例康复治疗随访1年9个月颅脑MRI 左侧额顶枕叶异常信号病灶范围缩小，右侧肢体活动基本不受影响。6例患儿四肢血栓在治疗1个月恢复，1例NS患儿随访期间遗留右下肢髂-股静脉血栓形成后综合征，口服利伐沙班预防抗凝。2例支气管镜检查遗留闭塞性支气管炎后遗症，1例随访诊断支气管哮喘。
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讨论静脉血流淤滞、血液高凝状态和血管壁内皮损伤是静脉血栓形成的危险因素，即Virchow三要素，包括遗传性和获得性两类。近年随着中心静脉置管、感染高凝状态、制动等因素及影像诊断技术进步和对疾病认知的更新，儿童血栓报道增多［6］。本例报道30例患儿中仅 1例诊断为PSD，余29例未检测到凝血因子缺乏，NS和肾炎基础疾病应用激素伴随高凝状态,余患儿肺栓塞均与重症感染相关，其中23例符合RMPP诊断，1例为金黄色葡萄球菌败血症，1例为先天性心脏病合并嗜血杆菌感染。本课题组既往曾报道另外2例RMPP合并肺栓塞儿童病例［7］。本研究中支原体肺炎相关肺栓塞以2021年诊断最多，可能与2021年中国北方MP感染周期性流行高峰有关。研究报道儿童重症支原体感染引起血液高凝状态与以下因素相关：（1）机体受到病原菌及其毒素直接损伤引发炎症反应，机体微血管内皮损伤，同时激活凝血系统，使局部纤维蛋白生成增加、降解减少，引起肺部高凝状态及微血栓形成［8］。(2)MP抗原与人体脑、肝、肾、关节、心脏等存在共同抗原,促使机体产生自身抗体，进而形成免疫复合物，导致呼吸道及肺外其他器官损伤,或MP激活补体进而激活凝血系统［8］。本研究23例RMPP患儿均合并心血管系统、消化系统、外周血管系统、神经系统、血液系统等除呼吸系统外至少2个系统损伤。重症肺炎和肾病患儿急性期多卧床休息，特别是监护室治疗期间，本研究中4例患儿曾有监护室住院经历，造成了主动“制动”因素，推测以上为患儿肺栓塞及其他器官合并血栓的危险因素。典型肺栓塞具有急性呼吸困难、胸痛、咯血“三联征”，儿童肺栓塞缺少特异性临床表现，可无症状、非特异性症状、轻至重度低氧血症、右心衰竭、休克甚至死亡，主要取决于栓子大小、数量、栓塞部位及患儿是否存在心、肺等器官的基础疾病，难以在短时间做出正确诊断。研究表明胸痛、呼吸困难和咳嗽是儿童肺栓塞最常见症状,52.0%~84.0%存在胸痛，44.0%~87.5%存在呼吸困难，32.0%~62.5%存在咳嗽，咯血症状比例悬殊，占4.0%~33.0%［9-10］。一般情况下，只有大面积肺栓塞会引起典型症状，而较小栓子临床表现轻微。小年龄儿童不能叙述气短或胸痛，而且心肺功能储备很好，可使大面积肺栓塞对血流动力学的影响最小化。本研究患儿自发病至肺栓塞确诊时间为1~28 d［(12.8±6.1) d］，仅2例患儿表现为明显呼吸困难需要呼吸支持，7例患儿需要低流量吸氧。咳嗽、发热是最常见症状，早期识别与肺部原发感染难以区分，其次是气促、胸痛、咯血。27例（90.0%）有气促表现，警示任何年龄组儿童出现不能解释的呼吸急促提示肺栓塞的可能。值得注意的是有4例患儿虽无咯血表现，但在支气管镜检查均发现血性分泌物，随后CTPA确诊肺栓塞。近年支气管镜技术发展有助于发现肺部隐匿性出血和肺栓塞。患儿CT均表现为大片实变/肺不张，24例（80.0%）有胸腔积液，提示肺实变和胸腔积液是肺栓塞最常见的间接征象。本研究中双侧和单侧栓塞部位均涉及下肺动脉分支，4例实变影在右肺，栓塞位于对侧左下肺动脉分支，提示PTE有下叶分布趋势，实变影与血管栓塞位置并不完全一致，与既往报道一致［10］。D-二聚体是近年受到重视的体内高凝状态和特异性纤溶过程标志物，血栓形成时D-二聚体因纤维蛋白溶解而浓度升高［3］。本研究21例（70.0%）D-二聚体明显升高≥5.0 mg/L，8例（26.7%）患儿D-二聚体2.5~5.0 mg/L，仅1例PSD患儿D-二聚体处于正常范围，D-二聚体在本研究PTE患儿中敏感性高。Rajpurkar等［1］研究认为虽然大约85%的PTE患儿D-二聚体升高，但对肺栓塞诊断没有鉴别意义。D-二聚体特异性较低［11-12］,其他肺部疾病，如肺炎、慢性阻塞性肺病等呼吸系统良性疾病，由于反复感染、缺氧、二氧化碳潴留等因素影响，导致肺组织损伤、凝血功能出现异常。Kanis等［13］研究9个临床变量（心率、呼吸频率、血氧饱和度、近期手术肢体肿胀、活动性肿瘤、制动、中心置管和既往静脉血栓）用于儿童PTE的临床概率评分系统，如果以上皆为阴性，结合阴性D-二聚体值，对PTE阴性的预测为100%。因此对D-二聚体增高的患儿需警惕血栓，及时进行其他相关辅助检查排除肺栓塞。肺栓塞患儿需尽早接受治疗。抗凝治疗为PTE基础治疗手段，其他治疗方法包括大面积PTE的溶栓治疗、急性PTE介入治疗，对于抗凝治疗、溶栓治疗失败或有禁忌证者，可考虑手术切除肺动脉血栓［14］。血流动力学稳定患儿应接受抗凝治疗。胃肠外初始抗凝(包括肝素、低分子肝素等)治疗启动后，应根据临床情况及时转换为口服抗凝药物［14-15］。本研究患儿急性期应用肝素/低分子肝素后，4例患儿口服华法林，17例患儿口服利伐沙班。维生素K拮抗剂类药物华法林是目前儿童常用口服抗凝药物，需要经常监测国际标准化比值（INR），华法林的抗血栓形成最大效应时间为144 h(6 d)，所以华法林应在胃肠外初始抗凝当天同时启用，在2.0≤INR≤3.0且保持稳定至少24 h后，可停用［15］。利伐沙班是DOACs类Ⅹa因子抑制剂代表药物，关于利伐沙班EINSTEIN-Jr儿童 Ⅰ~Ⅲ 临床试验均已完成［16-18］。与传统抗凝剂华法林相比，利伐沙班生物利用度高，起效快，固定剂量服用，不需要频繁采血监测INR调整剂量和饮食限制，经济负担少,在儿童应用具有很大优势［14］。本研究17例患儿完成口服利伐沙班抗凝治疗，随访期间均无出血、肝肾功能损害等不良反应。1例 PSD患儿曾于外院口服华法林，但治疗效果欠佳，栓塞加重入院。华法林能抑制人体自身产生维生素K依赖性天然抗凝剂蛋白S和蛋白C,可能会抵消华法林的抗凝作用，在某些情况下加剧凝血甚至形成新的血栓［19-20］，患儿改为利伐沙班口服并建议终身抗凝预防治疗。抗凝治疗标准疗程至少3个月［3,14,21-22］。对于继发于主要一过性/可逆性危险因素的首次PTE患者，如去除危险因素，建议在3个月后停止口服抗凝治疗，此后应对所有患者进行风险获益评估，以决定是否进行长期抗凝治疗［3,14,20-21］。本研究中肺栓塞患儿抗凝治疗最长9个月，耐受性良好，随访均无栓塞复发或慢性血栓栓塞性肺动脉高压后遗症。本研究中1例PSD患儿栓塞早期需要尿激酶局部溶栓治疗，余患儿大部分前期积极抗感染治疗，入院常规监测凝血功能，早期给予预防性肝素/低分子肝素抗凝治疗，诊断及时规范，仅2例重症需要呼吸机辅助呼吸治疗，无死亡病例。目前仍缺乏多中心研究，深入明确儿童肺栓塞发病率和病死率。肺栓塞患儿很少有系统长期随访，如复发或慢性血栓栓塞性肺动脉高压，因此不能报告累积发病率。有待于进行前瞻性研究，开发一种更准确的儿童PTE风险预测工具，及时识别危险因素，降低漏诊和过度诊断，高危儿童得到合理治疗及正确指导，可提高生存率，减少并发症，改善肺栓塞患儿生活质量。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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