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作者：杨春兰 王晓东 王春静 张小玲 周小辉 李越 余阅 刘四喜通信作者：刘四喜，Email:tiger647@126.com作者单位：深圳市儿童医院血液肿瘤科，深圳518000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1382-1385.引用本文：杨春兰,王晓东,王春静,等.珠蛋白生成障碍性贫血患儿造血干细胞移植术后带状疱疹病毒感染危险因素及预后分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1382-1385.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211013-01211.
摘要
目的 探讨珠蛋白生成障碍性贫血患儿行异基因造血干细胞移植术（allo-HSCT）后感染带状疱疹病毒（VZV）的危险因素及其对患儿预后的影响。方法 回顾性收集2012年1月至2020年12月深圳市儿童医院血液肿瘤科造血干细胞移植中心行allo-HSCT的446例珠蛋白生成障碍性贫血患儿的临床资料，总结发生VZV感染者的临床特征，根据是否发生VZV进行分组，组间比较采用χ2检验，分析其发生的危险因素，采用Kaplan-Meier法分析2组患儿的预后。结果 446例患儿中19例发生了VZV感染，发生率为4.3%，发生的中位时间为移植术后5个月（1.5~11.0个月），其中5例并发VZV脑炎。患儿予阿昔洛韦加或不加膦甲酸钠抗病毒治疗、输注人免疫球蛋白、局部外涂阿昔洛韦乳膏治疗，治疗7~28 d（中位治疗时间14 d）疱疹均消退，合并VZV脑炎者神经系统症状均消失。19例患儿中有1例死亡，但非VZV感染直接导致死亡，而是VZV感染后继发植入功能不良，于VZV感染后5个月发生重症肺炎而死亡。allo-HSCT珠蛋白生成障碍性贫血患儿VZV感染的发生与供者年龄（P=0.010）有关，与患儿移植时年龄（P=0.378）、性别（P=0.653）、疾病分级（P=0.912）、移植供者类型（P=0.205）、干细胞来源（P=0.624）及急性移植物抗宿主病（P=0.277）均无关。VZV感染对allo-HSCT珠蛋白生成障碍性贫血患儿的预后无显著影响（P=0.241）。结论 珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT术后VZV感染易并发VZV脑炎。脐血移植是高危因素。VZV感染可能不影响allo-HSCT珠蛋白生成障碍性贫血患儿的预后。
关键词
珠蛋白生成障碍性贫血；造血干细胞移植；带状疱疹病毒
珠蛋白生成障碍性贫血是临床常见的遗传性溶血性贫血，目前异基因造血干细胞移植术（allo-HSCT）仍是临床治愈重型珠蛋白生成障碍性贫血的唯一方法。移植后感染是影响allo-HSCT患儿预后的主要危险因素，而带状疱疹病毒（VZV）感染是常见的病毒感染之一。allo-HSCT术后VZV感染可发生全身播散性感染，严重者危及患者生命。allo-HSCT术后VZV感染发病率为20%~41%［1］。国内外罕见单病种珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT术后VZV感染的大样本临床研究。本研究对446例行allo-HSCT的珠蛋白生成障碍性贫血患儿临床资料进行回顾性分析，旨在探讨珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT后感染VZV的危险因素及其对患儿预后的影响，为珠蛋白生成障碍性贫血患儿接受allo-HSCT后发生VZV感染的防治提供参考。
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资料与方法1.1 一般资料 回顾性研究。收集2012年1月至2020年12月在深圳市儿童医院血液肿瘤科HSCT中心接受allo-HSCT的446例珠蛋白生成障碍性贫血患儿的临床资料。其中男280例，女166例，中位年龄6.83岁（1.92~17.83岁）。移植类型：单倍型239例，亲缘人类白细胞抗原（HLA） 8/10~10/10相合149例（其中同胞全相合129例，父母全相合7例，父母9/10相合5例，父母8/10相合4例，同胞9/10相合4例），无关HLA 9/10~10/10相合58例（其中全相合50例，9/10相合8例）。干细胞种类：脐带血21例，骨髓20例，外周血107例，骨髓+外周血38例，骨髓+脐带血7例，外周血+脐带血125例，骨髓+外周血+脐带血128例。HSCT开始时患儿均无皮肤异常，患儿均随访至2021年6月。本研究通过深圳市儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：深儿医伦审2021102号)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 预处理方案 患儿均接受清髓性预处理，单纯同胞脐带血移植采用环磷酰胺+氟达拉滨+白消安+塞替派为主的预处理方案，其他类型移植采用环磷酰胺+氟达拉滨+白消安+塞替派+兔抗人胸腺免疫球蛋白/抗人T细胞免疫球蛋白为主预处理方案，少数患儿未使用塞替派。根据患儿珠蛋白生成障碍性贫血疾病分级、年龄及白消安浓度调整白消安剂量。1.3 珠蛋白生成障碍性贫血疾病分级 重型珠蛋白生成障碍性贫血疾病分级参照文献［2］（表1）。
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结果2.1 VZV感染发生情况及危险因素分析 446例珠蛋白生成障碍性贫血患儿随访至2021年6月，其中有19例发生VZV感染，总发生率为4.3%。其中男11例，女8例。移植供者类型：单倍型移植者12例，亲缘相合者3例，无关相合者4例。干细胞种类：骨髓0例，新鲜脐带血1例，外周血5例，外周血+骨髓1例，骨髓+脐带血1例，外周血+脐带血7例，骨髓+外周血+脐带血4例。VZV感染发生与供者年龄有关（P=0.010），供者年龄0岁为危险因素，其包含同胞新鲜脐血移植供者、单倍体与无关脐血互补移植脐血植活供者。与患儿年龄、性别、疾病分级、移植供者类型、干细胞来源、移植后是否发生急性GVHD无关(均P>0.05)（表2）。
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讨论尽管在过去的几十年里，HSCT术后并发症的诊治水平得到了极大提高，但HSCT受者中VZV的重新激活仍然是一个具有挑战性的问题［3］。尤其是allo-HSCT受者预处理中使用大剂量化疗及移植后免疫抑制剂的应用，使其经常经历VZV感染的并发症，在引入阿昔洛韦预防之前，多达30%的患者会发生这种并发症［4］，严重影响HSCT患者的生存质量和预后。文献报道大多数儿童在10岁之前发生过VZV的原发感染，尤其温带地区国家［5］，VZV感染典型皮损为炎症基础上出现成簇而不融合的丘疹，丘疹继而变成水疱，疱液澄清，疱壁紧张，围以红晕，皮损往往沿外周神经分布，排列成片带状，大多数病例可通过临床表现即可准确诊断［6］。目前国内外文献报道的HSCT术后VZV感染发生情况为多种基础疾病综合分析的结果，且多为血液系统恶性疾病［1，3-12］，本研究对单病种珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT术后VZV感染情况进行了研究。在2009年国际指南建议下HSCT术后疱疹病毒感染管理进入了阿昔洛韦与伐昔洛韦预防时代，HSCT术后VZV感染的发生率在不同疾病及不同年龄患者中均出现显著下降［7-8］。本研究结果显示珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT术后VZV感染的发生率为4.3%，发生中位时间为移植术后5个月（1.5~11.0个月），接近于近年报道的自体移植VZV发生率［8］，低于肿瘤性疾病儿童［9-10］及成人患者［3,11］。此外有文献报道成人及年龄>10岁儿童HSCT术后VZV发生率更高，可能是因为随着年龄增长VZV血清学阳性率升高且移植术后胸腺功能恢复较慢所致［8,10］。由于清髓预处理方案使得移植术后6个月内胸腺活性降低，适应性免疫可能需要1年或更长时间才能恢复，使得VZV等病毒感染主要发生在移植1年内［12］。对于allo-HSCT后VZV感染发生的危险因素，文献报道结论不一。南方医科大学南方医院研究发现，患儿年龄≥6岁、基础疾病、干细胞来源、半相合移植与VZV发生相关［6］，而亦有文献报道年龄>10岁是VZV感染的危险因素［10］。本研究结果显示，珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT后VZV感染的发生与供者年龄有关，与患儿移植时年龄、性别、珠蛋白生成障碍性贫血疾病分级、移植供者类型、干细胞来源均无关。本研究对患儿年龄以10岁为界分组分析均显示VZV发生与患儿移植年龄无关。本研究结果与Xue等［3］的报道一致，认为脐带血移植是儿童HSCT术后VZV发生的高危因素，这可能是因为脐带血淋巴细胞不包括病原体特异性记忆T淋巴细胞，而移植后T淋巴细胞介导的免疫重建过程最长，使得病毒感染概率增加。此外，本研究19例患儿中10例发生VZV时正使用激素治疗，其中3例因同时存在急性GVHD而使用激素，分析显示急性GVHD不是VZV发生的高危因素，提示相较其他免疫抑制剂，使用激素亦可能是HSCT术后珠蛋白生成障碍性贫血患儿VZV感染的危险因素之一。但因目前本中心HSCT珠蛋白生成障碍性贫血患儿使用激素情况尚未得到完整统计，故未获得进一步统计学分析，这是本文的不足之处。阿昔洛韦是VZV感染的标准治疗药物，特别是在免疫缺陷患者中，阿昔洛韦必须静脉注射，早期应用可快速清除VZV，减少损害及病毒播散［4-6］。当怀疑对阿昔洛韦有临床耐药性时，推荐膦甲酸进行替代抗病毒治疗，特别是在伴严重VZV的免疫抑制患者，但事实上即使突破阿昔洛韦口服预防发生的VZV感染者大多数仍然对静脉使用阿昔洛韦治疗有效［4-5］。本研究中19例患儿均使用了静脉用阿昔洛韦，其中7例严重病例联合使用了膦甲酸钠，同时辅以适当的免疫抑制剂减量及输注人免疫球蛋白等支持治疗，包括5例合并VZV脑炎在内的所有患儿均得到了治愈，无一例因VZV感染直接死亡。国内外罕见VZV感染对HSCT术后生存率影响的研究，本研究发现VZV感染对allo-HSCT珠蛋白生成障碍性贫血患儿的预后无显著影响，因本组病例中VZV感染者病例数偏少，该结论尚需更大样本的数据进一步研究验证。综上，珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT术后VZV感染主要发生在移植后1年内，易并发VZV脑炎，脐血移植是高危因素。因长期应用阿昔洛韦的不良反应、依从性差以及可能的耐药性，使得国内外移植中心对allo-HSCT术后是否抗病毒预防、预防剂量及疗程无统一标准［6］。结合本研究的经验、美国国立综合癌症网络（NCCN）建议［13］及多中心meta分析结果［14］，本课题组建议对于珠蛋白生成障碍性贫血患儿allo-HSCT术后VZV的长期预防持续至少1年。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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