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作者：张梦1 段彦龙1 金玲1 杨菁1 黄爽1 聂晓璐2 李楠1 张楠1 张楠楠1 张永红1通信作者：段彦龙，Email：duanyanlong@hotmail.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科，北京市儿童血液肿瘤重点实验室，儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院临床流行病与循证医学中心，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1377-1381.引用本文：张梦,段彦龙,金玲,等.低剂量尿酸氧化酶治疗儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤并高尿酸血症106例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1377-1381.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220210-00142.
摘要
目的 探讨低剂量尿酸氧化酶治疗儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤并高尿酸血症的可行性。方法 回顾性研究2016年1月至2021年6月首都医科大学附属北京儿童医院收治的并高尿酸血症的初治侵袭性成熟B细胞淋巴瘤患儿临床资料，患儿均于化疗前1 d至化疗第7天监测血清尿酸水平，超过正常上限时静脉滴注低剂量尿酸氧化酶［0.05～0.10 mg/（kg·次）］，总结尿酸氧化酶治疗效果以及临床用药经验。应用不同剂次尿酸氧化酶患儿治疗前后血清尿酸水平的比较采用重复测量方差分析。结果 共纳入合并高尿酸血症的初治侵袭性成熟B细胞淋巴瘤患儿106例，其中男88例，女18例；中位年龄6.5（3.5，10.0）岁；病理亚型包括伯基特淋巴瘤95例（89.6%）、高级别B细胞淋巴瘤7例（6.6%）、弥漫大B细胞淋巴瘤4例（3.8%）；临床分期Ⅲ期39例（36.8%）、Ⅳ期67例（63.2%）。患儿均存在高肿瘤负荷，其中肾脏受累52例（49.1%），合并肿瘤溶解综合征42例（39.6%），合并急性肾损伤27例（25.5%）。全组患儿累计应用尿酸氧化酶1剂次41例（38.7%）、2剂次41例（38.7%）、3剂次20例（18.9%）、4剂次4例（3.8%），辅以连续性肾脏替代治疗9例（8.5%）。化疗前、首剂尿酸氧化酶后12 h血清尿酸水平分别为（741.4±312.9） μmol/L、（210.8±148.6） μmol/L，二者比较差异有统计学意义（t=5.288，P<0.001）。对应用1、2、3、4剂次尿酸氧化酶患儿治疗前后血清尿酸水平随时间变化趋势进行比较，差异无统计学意义（F=0.225，P=0.879）。化疗28 d内未发生因肿瘤溶解综合征以及急性肾损伤导致的化疗延迟和死亡。结论 低剂量、按需应用尿酸氧化酶可快速有效降低侵袭性成熟B细胞淋巴瘤患儿化疗早期血清尿酸水平。
关键词
尿酸氧化酶；淋巴瘤；高尿酸血症；肿瘤溶解综合征；儿童
侵袭性成熟B细胞淋巴瘤（aggressive mature B-cell non-Hodgkin lymphoma，mB-NHL）是常见的儿童非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）之一，恶性程度高，易侵犯骨髓和中枢神经系统（central nervous system，CNS）。近30年来随着大剂量、短疗程、多药联合以及CNS预防策略的广泛应用，国内外多中心的数据显示患儿的5年无事件生存率（event free survival，EFS）能达到80%以上［1-11］。尽管治疗方案不断优化，支持治疗得到重视，治疗相关的并发症仍然是mB-NHL患儿的主要死亡原因之一［12］。而高尿酸血症是儿童mB-NHL 化疗初期常见的并发症，肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome,TLS）继发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）可能导致延迟化疗甚至死亡，因此对高尿酸血症的早期识别和积极干预是降低mB-NHL患儿早期治疗相关死亡的有效手段。近年来，尿酸氧化酶作为一种治疗高尿酸血症的新药而备受关注。根据国际推荐剂量，化疗前或化疗初期连续使用尿酸氧化酶［0.15～0.20 mg/（kg·d）］5 d可预防和治疗高尿酸血症，进而预防急性肾衰竭。在我国，由于药物采购困难和经济条件有限，使用尿酸氧化酶治疗mB-NHL高尿酸血症的经验较少。本研究通在探讨低剂量按需应用尿酸氧化酶治疗儿童mB-NHL并高尿酸血症的可行性。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性病例研究。以2016年1月至2021年6月首都医科大学附属北京儿童医院收治的合并高尿酸血症的初治mB-NHL患儿为研究对象。入组患儿病理资料至少经过2家三级甲等医院病理科专家会诊并且意见一致，分期系统采用儿童NHL的St.Jude分期［13］。应用尿酸氧化酶前需筛查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性在正常范围。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：IEC-C-008-A08-V.05.1），研究对象均由其监护人签署知情同意书。1.2 高尿酸血症的诊断标准 参照国际标准，将儿童高尿酸血症定义为血清尿酸高于特定年龄、性别的正常值上限：1～12月龄婴儿>500.0 μmol/L；>1～10岁儿童>320.0 μmol/L；>10～15岁男童>470.0 μmol/L，女童>350.0 μmol/L；>15～18岁男童>420.0 μmol/L，女童>357.0 μmol/L［14］。1.3 治疗方案及应用尿酸氧化酶时机 本组患儿确诊后均按照中国儿童淋巴瘤协作组成熟B细胞淋巴瘤C组方案化疗，该方案参考LMB 89［1］及BCH-成熟B细胞淋巴瘤2009［9-10］方案。具体化疗方案为COP：长春新碱1 mg/（m2·d）（最大剂量为2.0 mg）静脉推注第1天，环磷酰胺300 mg/（m2·d）静脉滴注第1天，泼尼松60 mg/（m2·d）口服第1-7天，三联鞘注（甲氨蝶呤 8～15 mg+阿糖胞苷15～30 mg+地塞米松2～4 mg）第1、3、5天。患儿于化疗前1 d至化疗第7天监测血清尿酸水平，化疗第1-3天间隔12 h，之后间隔24 h，当血清尿酸水平超过正常上限时按需静脉滴注低剂量尿酸氧化酶0.05～0.10 mg/（kg·次）。同时静脉滴注无钾液保证全天总入量为2 500～3 000 mL/（m2·d），当液体总入量大于尿量时可以间隔6～12 h应用呋塞米［0.5～1.0 mg/（kg·次）］利尿。1.4 电解质紊乱的治疗 高钾血症：血钾≥5.5 mmol/L时可以酌情给予葡萄糖酸钙静推、胰岛素静脉滴注或沙丁胺醇雾化，具体剂量参考文献［15］；血钾≥6.5 mmol/L时需行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）。高磷血症：避免静脉滴注含磷药物或使用磷酸盐结合剂，必要时可行CRRT。低钙血症：无临床症状时不予特殊处理，出现手足搐搦时可缓慢静脉推注葡萄糖酸钙。1.5 CRRT 患儿应用尿酸氧化酶并积极给予水化、利尿后仍不能有效改善尿酸和/或电解质水平，或持续少尿、无尿时，需联合应用CRRT。1.6 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行数据处理。描述性统计部分，计数资料采用例（百分比）表示，计量资料先进行正态性检验，不符合正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，符合正态分布的计量资料采用x̄±s表示。差异检验时，对符合正态分布的定量数据组间比较采用t检验，不符合正态分布的定量数据组间比较采用Wilcoxon秩和检验。重复测量变量先进行球形检验，然后进行重复测量资料方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 临床特征 共入组106例患儿，占同期收治 mB-NHL 患儿的34.0%(106/312例）。106例患儿中，男88例（83.0%），女18例（17.0%）；男女比例为4.9∶1.0，中位年龄6.5（3.5，10.0）岁。病理亚型：伯基特淋巴瘤95例（89.6%），高级别B细胞淋巴瘤7例（6.6%），弥漫大B细胞淋巴瘤4例（3.8%）。临床分期全部为晚期，其中Ⅲ期39例（36.8%），Ⅳ期67例（63.2%）。全部病例存在不同程度的淋巴瘤广泛扩散转移、高肿瘤负荷，其中存在巨大瘤灶（瘤灶径线≥10 cm）60例（56.6%），>4个器官受累29例（27.4%），骨髓受累58例（54.7%），CNS侵犯33例（31.1%）；另外，52例（49.1%）肾脏受累，27例（25.5%）应用尿酸氧化酶前存在AKI，42例（39.6%）合并TLS。全组106例患儿共应用尿酸氧化酶199例次，应用1、2、3、4剂次尿酸氧化酶的患儿分别为41例（38.7%）、41例（38.7%）、20例（18.9%）、4（3.8%）。另外，9例（8.5%）患儿在尿酸氧化酶基础上辅以CRRT。2.2 化疗前实验室检查结果 全组患儿化疗前血清尿酸水平为（741.4±312.9） μmol/L，尿素4.3（3.1，6.8）mmol/L，肌酐42.6（33.7，55.1） μmol/L。化疗前4例（3.8%）出现高钾血症，11例（10.4%）出现高磷血症，15例（14.2%）出现低钙血症，39例（36.8%）白细胞升高，67例（63.2%）血清乳酸脱氢酶（LDH）>正常值4倍。应用不同剂次尿酸氧化酶mB-NHL患儿化疗前实验室检查特点见表1。
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讨论mB-NHL是常见的儿童NHL之一，恶性程度高，肿瘤负荷大，化疗早期由于强化疗方案对肿瘤细胞的快速杀伤作用，会导致大量肿瘤细胞迅速破坏，细胞内核酸、钾、磷等成分暴发式释放，患儿可能出现高尿酸血症、电解质紊乱等，如果不合理干预，当尿酸形成的结晶沉积在肾小管和远端集合系统时，高尿酸血症往往会导致AKI、TLS，甚至危及生命［16-18］。因此，对高尿酸血症的早期识别及合理干预是降低mB-NHL患儿早期治疗相关死亡的有效手段。传统治疗中，临床应用别嘌呤醇控制mB-NHL患儿化疗早期的高尿酸血症。虽然别嘌呤醇可以抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤转换成黄嘌呤，进而阻止黄嘌呤形成尿酸，但不能减少血液中已经形成的尿酸，因此只能起到部分预防作用而无治疗作用，同时会增加黄嘌呤肾病的风险。1975年，科学家首次使用从微生物中提取的非重组性尿酸氧化酶来预防和治疗高尿酸血症［19］。2002年，美国食品和药物监督管理局批准将重组尿酸氧化酶用于恶性肿瘤患者的高尿酸血症、TLS的预防和治疗，推荐剂量为0.15～0.20 mg/（kg·d），连续应用5 d［18,20-22］。随后，Goldman等［23］的研究为进一步探讨尿酸氧化酶的用法、用量、有效性、经济成本等奠定了基础。2009年Kikuchi等［24］比较了30例存在TLS高风险的血液肿瘤患儿应用0.15 mg/kg和0.20 mg/kg尿酸氧化酶降低血清尿酸水平的效果，差异无统计学意义，提示应用低剂量尿酸氧化酶治疗血液肿瘤患儿高尿酸血症切实可行。2017年的一项Meta分析证明单次应用尿酸氧化酶1.50 mg和0.15 mg/kg能有效治疗儿童TLS［25］。Syrimi等［26］于2018年提出单次使用尿酸氧化酶能够有效降低血清尿酸水平。2021年Gupta等［22］研究表明，低剂量单次应用尿酸氧化酶在预防和治疗高尿酸血症、TLS方面有效且安全。鉴于上述研究成果，低剂量、按需应用尿酸氧化酶治疗mB-NHL患儿化疗早期高尿酸血症确实可行且有效。目前我国尚无尿酸氧化酶在儿童mB-NHL中的应用指南，并且由于尿酸氧化酶的价格昂贵以及获得途径有限，严格按照前述标准用药在临床实际应用中有一定困难。本研究中，应用1、2、3、4剂次尿酸氧化酶治疗mB-NHL患儿的血清尿酸水平均在化疗第4天达到最低、之后有小幅度上升，应用不同剂次尿酸氧化酶患儿治疗前后血清尿酸水平随时间变化趋势差别不大，提示在化疗早期按需给予低剂量尿酸氧化酶［0.05～0.10 mg/（kg·次）］可有效治疗患儿化疗前以及化疗早期高尿酸血症。而且，106例高肿瘤负荷的晚期mB-NHL患儿仅应用尿酸氧化酶199例次，大部分患儿即可安全渡过化疗后1周之内的肿瘤溶解高峰期，与推荐剂量相比，低剂量、按需应用尿酸氧化酶能够显著降低治疗成本，降低单次住院费用。有文献报道尿酸氧化酶在降低AKI发生率方面优于别嘌呤醇［27-28］，但并不能完全避免AKI的发生。对于存在高肿瘤负荷的晚期mB-NHL患儿，化疗早期需要积极水化并密切监测血生化、液体出入量等指标，及时纠正电解质紊乱。如果患儿出现了少尿、无尿等严重肾损伤的表现，单纯的尿酸氧化酶治疗并不能完全取代CRRT。对于合并高钾血症的患儿，建议紧急行血液透析治疗以减少高钾血症导致的心跳骤停等严重并发症。另外，由于本研究为回顾性研究，患儿应用尿酸氧化酶的时机和剂次主要参考血清尿酸水平，并未进行前瞻性随机对照研究，在今后的工作中应该进一步总结和探讨，特别是低剂量按需与足量足疗程应用尿酸氧化酶疗效方面的比较，以期为尿酸氧化酶在国内的合理应用提供依据。综上所述，低剂量、基于血清尿酸水平监测的按需应用尿酸氧化酶可以快速有效降低mB-NHL患儿化疗早期血清尿酸水平，与严密监测临床和实验室指标相结合，不仅可以减少AKI、TLS等严重并发症的发生，而且能够降低治疗费用，但仍需进一步进行前瞻性随机对照研究。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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