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作者：李俊霞1 吴海霞2 李勇1通信作者：李勇，Email：1005459952@qq.com作者单位：1烟台市烟台山医院儿科，烟台 264001;2烟台市牟平区中医医院儿科，烟台 264100本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):842-846.引用本文：李俊霞,吴海霞,李勇.抗CD20单抗联合以吉西他滨为基础的化疗方案对儿童复发性弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):842-846.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210528-00602.
摘要
目的 探讨抗CD20单抗联合以吉西他滨为基础的化疗方案对儿童复发性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的疗效。方法 回顾性分析2010年1月至2018年1月烟台市烟台山医院儿科及烟台市牟平区中医医院儿科收治的62例DLBCL患儿的临床资料，其中对照组32例采用以吉西他滨为基础的治疗方案（吉西他滨+顺铂+地塞米松），研究组30例在对照组基础上联合抗CD20单抗治疗，治疗4个周期（21 d为1个周期）后评估2组临床疗效、治疗前后相关指标［叉头框蛋白P1（FOXP1）、B细胞淋巴瘤因子-6（Bcl-6）］阳性表达情况、不良反应发生情况及生存情况［3年无进展生存（PFS）、3年总生存（OS）］。符合正态分布的计量资料以x̄±s表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。结果 随访至2021年3月，研究组总缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）分别为93.33%（28/30例）、96.67%（29/30例），对照组RR、DCR分别为68.75%（22/32例）、81.25%（26/32例），研究组RR高于对照组（χ2=5.995，P<0.05）；两组DCR比较差异无统计学意义（χ2=3.674，P>0.05）。治疗后研究组与对照组FOXP1阳性表达率均较治疗前降低［23.33%（7/30例）比76.67%（23/30例）；50.00%（16/32例）比75.00%（24/32例）,χ2=17.067、4.267,均P<0.05］，且研究组低于对照组（χ2=4.179，P<0.05）；治疗后研究组与对照组Bcl-6阳性表达率均较治疗前升高［86.67%（26/30例）比26.67%（8/30例）；62.50%（20/32例）比31.25%（10/32例），χ2=21.991、6.275，均P<0.05］，且研究组高于对照组（χ2=4.723，P<0.05）。研究组与对照组胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞下降等不良反应等级比较差异均无统计学意义（Z=-1.074、-1.078、-0.834，均P>0.05）。两组3年PFS生存曲线与3年OS生存曲线均存在差异（χ2=3.997、4.723，均P<0.05）。结论 抗CD20单抗联合以吉西他滨为基础的化疗方案对儿童DLBCL具有良好的疗效，且不会明显增加患儿不良反应。
关键词
吉西他滨；弥漫大B细胞淋巴瘤；抗CD20单抗；B细胞淋巴瘤因子-6；叉头框蛋白P1
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在所有恶性淋巴瘤中比例超过40%，若不及时治疗易对患者生命造成严重危害［1］。目前环磷酸胺+柔红霉素+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案是较常使用的DLBCL一线疗法，对于减缓患者病情进展具有良好效果，但远期复发率较高，预后较差［2］。近年来以吉西他滨为主的吉西他滨+顺铂+地塞米松(GDP)化疗方案成为淋巴瘤治疗的有效手段，但部分患者预后情况仍不尽如人意［3］。利妥昔单抗是人鼠嵌合型CD20单抗，在多种自身免疫疾病和血液系统疾病的治疗中均表现出令人满意的效果［4］。有研究报道利妥昔单抗对低度恶性非霍奇金淋巴瘤治疗有效，其与CHOP方案联合治疗DLBCL能在一定程度上提高患者生存率［5］。目前关于成人的DLBCL治疗研究报道相对较多，但有关儿童DLBCL的治疗研究鲜有报道，鉴于此，本研究使用抗CD20单抗联合以吉西他滨为主的GDP化疗方案治疗儿童DLBCL，探究其疗效，为临床研究提供参考。
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资料与方法1.1 研究对象 本研究为回顾性分析。以2010年1月至2018年1月烟台市烟台山医院儿科及烟台市牟平区中医医院儿科收治的62例DLBCL患儿为研究对象。对照组32例：男18例，女14例；年龄5～14岁［（8.56±2.68）岁］；临床分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期11例，Ⅳ期9例。研究组30例：男17例，女13例；年龄4～13岁［（8.24±2.47）岁］；临床分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期12例，Ⅳ期8例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2009091），研究对象监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 纳入标准 （1）均符合《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》中儿童DLBCL相关诊断标准［6］，经影像学检查及明确的活体组织病理和免疫组织化学检查结果确诊；（2）均为CHOP方案化疗后复发，外周血白细胞≥4.0×109 /L，血小板≥100×109 /L；（3）患儿年龄≤18岁，具有相应的化疗适应证；（4）KPS评分［7］≥60分、AnnArbor分期［8］为Ⅱ～Ⅳ期。排除标准：（1）存在化疗禁忌证、对吉西他滨或任何辅料高度敏感、对利妥昔单抗注射液中的任何组分和鼠蛋白过敏者；（2）合并其他系统肿瘤疾病、自身免疫性疾病、严重活动性感染疾病者；（3）存在严重心肝肾功能、凝血功能障碍者；（4）近期接受过其他化疗方案者。1.3 方法 对照组：采用GDP化疗方案治疗。静脉滴注1 000 mg/m2吉西他滨，第1、2、3 天添加25 mg/m2顺铂静脉滴注，第1天添加15 mg/d地塞米松静脉滴注，21 d为1个周期。研究组：第1-4天在对照组治疗的基础上，静脉滴注375 mg/m2利妥昔单抗，滴速控制在50 mg/h以内，21 d为1个周期。两组均治疗至疾病进展或不能耐受，于治疗4个周期后评价疗效。1.4 观察指标 （1）临床疗效［9］ 分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），总缓解率（RR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。（2）治疗前后相关指标表达情况：分别于治疗前后采集患儿病理组织，采用免疫组织化学染色法观察叉头框蛋白P1（FOXP1）、B细胞淋巴瘤因子-6（Bcl-6）阳性率。染色评分：无着色（0分），浅黄色（1分），黄棕色（2分），棕褐色（3分），得分0～2分为阴性表达，得分≥3分为阳性表达，阳性表达率=阳性表达例数/总例数×100%。（3）不良反应发生情况：每周期统计两组出现胃肠道反应、转氨酶增高、白细胞（WBC）下降等不良反应发生情况。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC 3.0）［10］进行分级，其中0级表示正常，1级表示轻度毒性，2级表示中度毒性，3级表示重度毒性，4级表示威胁生命或不能活动的毒性，5级表示死于毒性。（4）生存情况：通过微信、电话、患者管理APP、门诊等方式对患儿随访至2021年3月，统计两组1年、3年的无进展生存（PFS）和总生存（OS）情况。其中PFS为患儿从接受治疗开始到肿瘤进展或死亡时间；OS为从患儿接受治疗开始到失访或死亡时间。1.5 统计学处理 采用SPSS 26.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以x̄±s表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 临床疗效 研究组RR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组DCR比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
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讨论DLBCL是一组在形态学、免疫表型和分子生物学行为上都具有异质性的肿瘤，可为原发或由其他低度恶性淋巴瘤转化而来，其发病机制涉及染色体异位、异常体细胞高频率突变、基因扩增、缺失等各个方面，且该病形态学变化复杂，在临床病理诊断工作中需结合免疫表型进行准确诊断［11］。在临床治疗中，含有蒽环类药物的化疗方案使DLBCL变成潜在可治愈性疾病，其中CHOP方案治愈率可达到约40%，约50%的患者能得到持续缓解，但部分患者仍会在短期内复发，转变为难治性DLBCL甚至死亡［12］。尽管儿童DLBCL较成人具有高增殖指数、高生发中心B细胞（GCB）亚型比例、低Bcl-2表达和预后好的特点，但选择合适的治疗方案仍是目前研究的热点［13］。吉西他滨是一种具有广谱抗实体瘤活性的抗肿瘤药物，进入人体后经脱氧胞嘧啶激酶活化后，在细胞内磷酸化，其主要代谢产物二磷酸盐和三磷酸盐在细胞内掺入DNA，阻止DNA复制，杀伤S期细胞，抑制核苷酸还原酶，促进细胞凋亡，且毒性较低，对于乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等疾病均具有姑息性疗效［14］。包芳和景红梅［15］评估了R-GDP方案对于难治性DLBCL的疗效及安全性，结果显示总有效率达到83.3%，不良反应主要为血小板减少及发热，认为该方案是安全有效的。CD20位于前B细胞和成熟B细胞表面，几乎覆盖B细胞分化的整个过程，95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD20［16］。利妥昔单抗作为一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，可通过与CD20抗原结合，对肿瘤细胞进行靶点治疗，减少盲目性，通过介导抗体依赖的细胞毒性和补体依赖的细胞毒性作用抑制B细胞增殖，诱导淋巴瘤细胞的凋亡，已经被证实对多种恶性淋巴瘤有效［17］。王燕等［18］研究显示，63例DLBCL患者经利妥昔单抗治疗的RR为71.43%，DCR达到87.30%，认为其对DLBCL临床疗效显著。陈雅姝等［19］研究发现，利妥昔单抗组治疗总有效率及总生存率显著高于常规治疗组，认为其能有效提高DLBCL患者的疗效及预后生存率。随着化疗方案的不断优化，越来越多的研究表明联合治疗DLBCL效果更显著。张丽娟等［20］报道称DHAP方案与沙利度胺联合治疗复发/难治性DLBCL总有效率为67%，明显高于单独治疗组，认为该联合治疗方案对于延缓患者病情进展具有良好效果。本研究结果显示，研究组RR高于对照组，略高于邢玉［21］报道的治疗有效率88.89%，可能是因为本研究对象为儿童，提示联合治疗能有效提高DLBCL有效率。此外，本研究结果显示治疗后研究组FOXP1阳性表达率低于对照组，Bcl-6 阳性表达率高于对照组，表明联合治疗的疗效优于单独治疗。FOXP1是B细胞发育过程中的关键转录调节因子，参与多种肿瘤的发生与发展，有研究表明其阳性表达可能提示疾病预后不良［22］。Bcl-6被认为是 GCB细胞的分子标志之一，也可以表达于GCB细胞起源的淋巴瘤中，有研究认为其阳性表达是DLBCL预后良好的指标［23］。本研究结果显示，两组不良反应无明显差异，说明联合治疗不会明显增加药物不良反应。此外，研究组远期疗效优于对照组，可能是因为利妥昔单抗借助补体依赖细胞介导的细胞毒作用以及凋亡机制，清除恶性B细胞，提高淋巴瘤细胞对化疗药物的敏感性，与化疗具有协同作用，故疗效优于单独化疗［24-25］。再次表明利妥昔单抗联合化疗可在不增加毒性的基础上，进一步提高肿瘤的缓解率，并延长患者生存期。综上所述，抗CD20单抗联合以吉西他滨为基础的化疗方案对儿童DLBCL治疗效果显著，可有效改善患儿相关指标，延长患儿生存期，且不会提高不良反应发生率。但本研究纳入样本量有限，可能存在些许误差，后续需扩大样本量进行更深入研究。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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